سوال مطالعه مروری
شواهدی را در مورد اثربخشی و ایمنی یک کلاس جدید از داروها به نام تعدیل کننده‌های انتخابی گیرنده پروژسترون (selective progesterone receptor modulators; SPRMs) برای درمان زنان مبتلا به فیبروئیدهای رحمی قبل از یائسگی مرور کردیم.
پیشینه
فیبروئیدها (توده‌های غیر-سرطانی درون لایه عضلانی رحم) یک وضعیت شایع هستند. فیبروئیدها می‌توانند با ایجاد پریودهای سنگین، ایجاد نشانه‌ها بسته به اندازه آنها (مانند ایجاد فشار بر مثانه یا راست‌روده) و/یا ایجاد مشکل برای بارداری سلامت یک زن را به‌طور منفی تحت تاثیر قرار دهند.
یک کلاس جدید داروها به نام SPRMها نویدی برای درمان زنان مبتلا به فیبروئیدها است. کلاس SPRMها شامل داروهای گوناگون مانند میفپریستون (mifepristone)، اولیپریستال استات (ulipristal acetate) و آسوپریسنیل (asoprisnil) است. SPRMها می‌توانند سبب تغییرات خوش‌خیم در اندومتر شوند که به سرطان وابسته نبوده و مستعد سرطانی شدن نیستند.
تاریخ جست‌وجو
منابع علمی را تا می 2016 جست‌وجو کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور 14 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (1215 زن) را وارد کردند اما نتوانستند از سه مطالعه داده‌ای به دست آورند. علاوه بر این، چندین کارآزمایی ثبت شده کامل هنوز یافته‌هایشان را گزارش نکرده‌اند. این مرور نتایج 11 RCT را که شامل 1021 زن مبتلا به فیبروئید بودند مورد ارزیابی قرار داد. محققان زنان را با میفپریستون (پنج مطالعه)، اولیپریستال استات (چهار مطالعه) یا آسوپریسنیل (دو مطالعه) تحت درمان قرار داده و SPRMها را با دارونما (placebo) یا لوپرولید استات (leuprolide acetate) مقایسه کردند. بیش از نیمی از این مطالعات در همه دامنه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری بودند. شایع‌ترین محدودیت در سایر مطالعات گزارش‌دهی ضعیف روش‌ها بود.
نتایج کلیدی
پیامدهای اصلی مورد مطالعه تغییرات در نشانه‌ها (شدت نشانه‌های مربوط به فیبروئید، کیفیت زندگی، خونریزی قاعدگی، درد لگن) بودند. در مقایسه با دارونما (قرص «ساختگی» که حاوی هیچ داروی فعالی نیست)، SPRMها نشانه‌های مربوط به فیبروئید را بهبود بخشیده (با تاثیر میانگین 20 نقطه در مقیاس 100 نقطه‌ای)، کیفیت زندگی زنان را بهبود داده (با تاثیر میانگین 22 نقطه در مقیاس 100 نقطه‌ای) و منجر به کاهش اندکی در خونریزی قاعدگی شدند. بین 24% و 96% از زنان تحت درمان با SPRMها اصلا پریودی نداشتند (در مقایسه با 3% مصرف کننده دارونما). نویسندگان مرور نتوانستند هیچ نتیجه‌ای را در مورد تغییرات درد لگن ترسیم کنند، زیرا این به شکل هم‌سو و سازگار ارزیابی نشده بود. دو مطالعه SPRMها را در برابر یک آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (لوپرولید) مقایسه کردند و دریافتند که هر دو دارو (SPRMها و لوپرولید) در بهبود نشانه‌های مربوط به فیبروئیدها موثر بودند (بهبود کیفیت زندگی، کاهش خونریزی قاعدگی، توقف پریود، کاهش درد لگن). با این حال، ما مطمئن نیستیم که محققان تفاوتی را در اثربخشی SPRMها و لوپرولید لحاظ کرده باشند.
زنان تحت درمان با SPRMها احتمالا تغییرات را در پوشش رحم (اندومتر) نسبت به زنان تحت درمان با دارونما یا لوپرولید بیش‌تر گسترش دهند. این تغییرات هنگامی که SPRMها قطع می‌شوند، خوش‌خیم و برگشت‌پذیر هستند.
به‌طور خلاصه، مطالعات وارد شده در این مرور نشان می‌دهد که SPRMها نشانه‌های مرتبط با فیبروئید، کیفیت زندگی و خونریزی قاعدگی را بهبود می‌بخشند. با این حال، ما به مطالعات بزرگ‌تر و خوب طراحی شده برای مقایسه SPRMها در برابر سایر درمان‌های موجود برای مدیریت فیبروئیدها نیاز داریم.
کیفیت شواهد
در مقایسه با دارونما، شواهد با کیفیت متوسط بهبود در کیفیت زندگی، کاهش خونریزی قاعدگی و توقف پریودها را با SPRM نشان داد. شواهد با کیفیت پائین نرخ بالاتر تغییرات را در اندومتر با درمان SPRM نسبت به دارونما نشان داد. مقایسه‌های انجام شده با لوپرولید برای تغییرات در کیفیت زندگی، توقف پریودها، درد لگن و تغییرات اندومتریال بر اساس شواهد با کیفیت متوسط بودند. محدودیت اصلی در کیفیت کلی شواهد، سوگیری بالقوه انتشار بود.
استفاده کوتاه-مدت از SPRMها منجر به بهبود کیفیت زندگی، کاهش خونریزی قاعدگی و افزایش نرخ آمنوره نسبت به دارونما شد. بنابراین، SPRMها می‌توانند درمان موثری برای زنان مبتلا به فیبروئیدهای علامت‌دار ارائه دهند. شواهد حاصل از یک کارآزمایی هیچ تفاوتی را بین لوپرولید استات و SPRM با توجه به بهبود کیفیت زندگی و نشانه‌های خونریزی نشان نداد. شواهد برای نشان دادن این‌که اثربخشی بین SPRMها و لوپرولید متفاوت بوده یا خیر، کافی نبود. محققان اغلب تغییرات اندومتریال مرتبط با SPRM را در زنان تحت درمان با SPRMها نسبت به کسانی که با دارونما یا لوپرولید استات درمان شدند، بیش‌تر مشاهده کردند. همان‌طور که در بالا ذکر شد، تغییرات اندومتریال مرتبط با SPRM خوش‌خیم هستند، به سرطان ارتباط ندارند و مستعد سرطانی شدن نیستند. سوگیری گزارش‌دهی ممکن است نتیجه این متاآنالیز را تحت تاثیر قرار دهد. RCTهای خوب طراحی شده برای مقایسه SPRMها در برابر سایر درمان‌ها مورد نیاز هستند.
فیبروئیدهای رحمی تومورهای عضله صاف هستند که از رحم منشا می‌گیرند. این تومورها، هرچند خوش‌خیم، معمولا با خونریزی غیر-طبیعی رحمی، نشانه‌های توده و اختلال باروری همراه هستند. اهمیت پروژسترون در پاتوژنز فیبروئید از تعدیل کننده‌های انتخابی گیرنده پروژسترون (selective progesterone receptor modulators; SPRMs) به‌عنوان درمان موثر حمایت می‌کند. شواهد بیوشیمیایی و بالینی هر دو نشان می‌دهند که SPRMها می‌توانند رشد فیبروئید را کاهش داده و نشانه‌ها را بهبود دهند. SPRMها می‌توانند سبب تغییرات بافت‌شناختی منحصربه‌فردی در اندومتر شوند که به سرطان ارتباط ندارند، مستعد سرطانی شدن (precancerous) نیستند و مشخص شده که خوش‌خیم و برگشت‌پذیر هستند. این مرور کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای را که به ارزیابی اثربخشی SPRMها به‌عنوان یک کلاس دارویی برای درمان افراد مبتلا به فیبروئیدها پرداختند، خلاصه می‌کند.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی SPRMها برای درمان زنان قبل از یائسگی مبتلا به فیبروئیدهای رحمی.
پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را از ابتدای تاسیس بانک اطلاعاتی تا می 2016 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مقالات مرتبط را به صورت دستی جست‌وجو کردیم و با متخصصان این زمینه برای درخواست داده‌های اضافی تماس گرفتیم.
مطالعات وارد شده، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) بر روی زنان دارای فیبروئید پیش از یائسگی بودند که حداقل سه ماه با یک SPRM تحت درمان قرار گرفتند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمام مطالعات واجد شرایط شناسایی شده توسط جست‌وجو را مرور کردند. داده‌ها را استخراج کردیم و به‌طور مستقل با استفاده از فرم‌های استاندارد، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردیم. داده‌ها را با استفاده از تفاوت‌های میانگین (MDs) یا تفاوت‌های میانگین استاندارد شده (SMDs) برای داده‌های پیوسته و نسبت‌های شانس (ORs) برای داده‌های دو-حالتی تجزیه‌وتحلیل کردیم. با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects)، متاآنالیزها (meta-analyses) را انجام دادیم. پیامد اولیه ما تغییر در نشانه‌های مرتبط با فیبروئید بود.
ما در این مرور 14 مورد RCT را با مجموع 1215 شرکت‌کننده وارد کردیم. نتوانستیم داده‌های کامل را از سه مطالعه استخراج کنیم. در متاآنالیز، 11 مطالعه را شامل 1021 شرکت‌کننده وارد کردیم: 685 نفر SPRMها را دریافت کردند و به 336 نفر مداخله کنترل (دارونما یا لوپرولید (leuprolide)) داده شد. محققان سه SPRM را ارزیابی کردند: میفپریستون (mifepristone) (پنج مطالعه)، اولیپریستال استات (ulipristal acetate) (چهار مطالعه) و آسوپریسنیل (asoprisnil) (دو مطالعه). پیامد اولیه تغییر در نشانه‌های مرتبط با فیبروئید بود (شدت نشانه‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، خونریزی غیر-طبیعی رحم، درد لگن). گزارش‌دهی حوادث جانبی در مطالعات وارد شده محدود به تغییرات اندومتریال مرتبط با SPRM بود. بیش از نیمی از این مطالعات (8/14) در همه دامنه‌ها در معرض خطر پائین سوگیری بودند. شایع‌ترین محدودیت در سایر مطالعات گزارش‌دهی ضعیف روش‌ها بود. محدودیت اصلی برای کیفیت کلی شواهد، سوگیری بالقوه انتشار بود.
SPRM در برابر دارونما
درمان SPRM منجر به بهبود شدت نشانه‌های فیبروئید (MD: -20.04 نقطه؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 26.63- تا 13.46-؛ چهار RCT؛ 171 زن؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط) و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (MD: 22.52 نقطه؛ 95% CI؛ 12.87 تا 32.17؛ چهار RCT؛ 200 زن؛ I2 = 63%؛ شواهد با کیفیت متوسط) در مقیاس 0 تا 100 کیفیت زندگی علامت فیبروئید رحمی (Uterine Fibroid Symptom Quality of Life Scale; UFS-QoL) شد. زنان درمان شده با یک SPRM کاهش میزان خونریزی قاعدگی را در مقیاس‌های خونریزی گزارش شده توسط بیمار نشان دادند، هرچند این تاثیر کوچک بود (SMD: -1.11؛ 95% CI؛ 1.38- تا 0.83-؛ سه RCT؛ 310 زن؛ I2= 0%؛ شواهد کیفیت متوسط)، اما در مقایسه با کسانی که دارونما گرفتند، همراه با نرخ بالای آمنوره بود (29 نفر از 1000 نفر در گروه دارونما در برابر 237 تا 961 نفر از 1000 نفر در گروه SPRM؛ OR: 82.50؛ 95% CI؛ 37.01 تا 183.90؛ هفت RCT؛ 590 زن؛ I2= 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط). ما نمی‌توانیم هیچ نتیجه‌گیری در مورد تغییرات درد لگن ناشی از تغییر پذیری در تخمین‌ها انجام دهیم. در مورد عوارض جانبی، تغییرات اندومتریال مرتبط با SPRM بعد از درمان با SPRM نسبت به دارونما ش‌تر بود (OR: 15.12؛ 95% CI؛ 6.45 تا 35.47؛ پنج RCT؛ 405 زن؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین).
SPRM در برابر لوپرولید استات
در مقایسه SPRM در برابر سایر درمان‌ها، دو RCT داروی SPRM را در برابر لوپرولید استات ارزیابی کردند. یک کارآزمایی پیامدهای اولیه را گزارش کرد. هیچ شواهدی، تفاوت بین گروه‌های SPRM و لوپرولید را برای بهبود کیفیت زندگی، که با نمرات شدت نشانه‌های فیبروئید UFS-QoL اندازه‌گیری شده (MD: -3.70 نقطه؛ 95% CI؛ 9.85- تا 2.45؛ یک RCT؛ 281 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط) و نمرات کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (MD: 1.06 نقطه؛ 95% CI؛ 5.73- تا 7.85؛ یک RCT؛ 281 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط) نشان ندادند. معلوم نشد که نتایج تفاوتی را بین گروه‌های SPRM و لوپرولید برای کاهش میزان خونریزی قاعدگی بر اساس نمودار تصویری ارزشیابی خونریزی (pictorial blood loss assessment chart; PBAC)، از آن‌جایی که فواصل اطمینان گسترده بودند (MD: 6 نقطه؛ 95% CI؛ 40.95- تا 50.95؛ یک RCT؛ 281 زن؛ شواهد با کیفیت پائین)، یا برای نرخ‌های آمنوره (804 نفر از1000 نفر در گروه دارونما در برابر 732 تا 933 نفر از 1000 نفر در گروه SPRM؛ OR: 1.14؛ 95% CI؛ 0.60 تا 2.16؛ یک RCT؛ 280 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط) نشان دادند یا خیر. هیچ شواهدی تفاوت بین گروه‌ها را در نمرات درد لگن بر اساس پرسشنامه درد مک گیل (McGill) (مقیاس 0 تا 45) نشان نداد (MD: -0.01 نقطه؛ 95% CI؛ 2.14- تا 2.12؛ 281 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). در مورد عوارض جانبی، تغییرات اندومتریال مرتبط با SPRM پس از درمان با SPRM نسبت به درمان با لوپرولید (OR: 10.45؛ 95% CI؛ 5.38 تا 20.33؛ 301 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط) شایع‌تر بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.