پیام‌های کلیدی
• داروهای آسم مپولیزوماب، رسلیزوماب و بنرالیزوماب، نرخ حملات آسم را در افراد منتخب مبتلا به آسم شدید (بیمارانی که دارای تعداد بالایی از یک سلول التهابی به نام ائوزینوفیل در خون خود هستند) کاهش داد.
• بهبودی‌های کوچکی در نمرات پرسشنامه کیفیت زندگی و تست‌های تنفسی حاصل شدند، اما مقدار این بهبودی‌ها ممکن است به اندازه‌ای کوچک باشند که از سوی بیماران احساس نشوند.
سوال مطالعه مروری
در این مرور مزیت استفاده از داروهای مپولیزوماب (mepolizumab)، رسلیزوماب (reslizumab) یا بنرالیزوماب (benralizumab) را در کنار درمان استاندارد (برای مثال استروئیدهای استنشاقی و اسپری‌های استنشاقی ترکیبی) نسبت به دارونما (placebo یا داروی ساختگی) برای افراد مبتلا به آسم بررسی کردیم.
پیشینه
آسم یک وضعیت التهابی ریه است که با تنگ شدن راه‌های هوایی، تنگی نفس، و فشار در قفسه سینه (tight chest) و کاهش کیفیت زندگی شناخته می‌شود. این وضعیت حدود 350 میلیون نفر را در سراسر جهان درگیر می‌کند. مپولیزوماب، رسلیزوماب و بنرالیزوماب، درمان‌های «آنتی-IL-5» هستند که ممکن است به کاهش نشانه‌های آسم کمک کنند.
ویژگی‌های مطالعه
هفده مطالعه به مقایسه مپولیزوماب، رسلیزوماب یا بنرالیزوماب با دارونما در حدود 7600 بیمار مبتلا به آسم پرداختند، که اکثر آنها مبتلا به آسم شدید بودند. نتایج مربوط به وقوع حملات آسم نیازمند درمان بیشتر، کیفیت زندگی، تست‌های تنفسی، اثرات درمان بر بیومارکرهای خونی (تعداد نوعی از سلول التهابی به نام ائوزینوفیل)، و عوارض جانبی را خلاصه کردیم.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که مپولیزوماب، رسلیزوماب یا بنرالیزوماب در شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم شدید، که دارای تعداد زیادی ائوزینوفیل در خون خود بودند، تعداد حملات آسم را کاهش دادند. بهبودی‌های کوچکی در کیفیت زندگی و تست‌های تنفسی حاصل شدند، اما ممکن است به اندازه‌ای کوچک باشند که از سوی بیماران تشخیص داده نشوند. با گایدلاین‌های بین‌المللی موافق هستیم که اظهار می‌دارند این روش‌های درمانی می‌توانند به درمان استاندارد برای افراد مبتلا به آسم شدید افزوده شوند. انجام تحقیقات بیشتری برای روشن شدن برخی جنبه‌ها، مانند چگونگی ارزیابی پاسخ درمانی و طول دوره درمان، مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
شواهد موجود در این مرور توسط مطالعات بسیار خوب طراحی شده ارائه شد. ما مطمئن هستیم که شرکت‌کنندگان در مطالعات به‌طور تصادفی در گروه‌های درمانی مختلف قرار گرفتند، نه آنها و نه تیم مطالعه از درمانی که دریافت می‌کردند آگاه نبودند، و تعداد کمی که مطالعه را کامل نکردند تاثیری بر یافته‌ها نداشتند.
این خلاصه به زبان ساده تا 7 فوریه 2022 به‌روز است.
به‌طور کلی این آنالیز از استفاده از درمان‌های آنتی-IL-5 به عنوان درمان کمکی مراقبت استاندارد در افراد مبتلا به آسم ائوزینوفیلی شدید و دارای کنترل ضعیف نشانه‌های آن پشتیبانی می‌کند. این درمان‌ها تقریبا نرخ حملات آسم را در این جمعیت نصف می‌کنند. شواهد محدودی در رابطه با بهبودی در نمرات HRQoL و عملکرد ریه وجود دارد، که ممکن است سطوح قابل تشخیص را به لحاظ بالینی برآورده نکند. مطالعات، نگرانی‌های مربوط به بی‌خطری استفاده از مپولیزوماب و رسلیزوماب، یا بروز هر گونه عوارض جانبی جدی شدید را با بنرالیزوماب گزارش نکردند، اگرچه در مورد عوارض جانبی که به اندازه کافی قابل‌توجه باشند تا منجر به قطع مصرف دارو شوند، هم‌چنان سوالاتی مطرح است.
انجام پژوهش‌های بیشتر در زمینه بیومارکرها (biomarkers) برای ارزیابی پاسخ به درمان، طول دوره مطلوب درمان و تاثیرات بلندمدت آن، خطر عود بیماری (relapse) به دنبال انصراف از درمان (withdrawal)، بیماران مبتلا به آسم غیر ائوزینوفیلی، کودکان (به ویژه زیر 12 سال)، و مقایسه درمان‌های آنتی-IL-5 با یکدیگر و، در افراد واجد شرایط، با دیگر درمان‌های بیولوژیکی (مونوکلونال آنتی‌بادی) مورد نیاز هستند. برای بنرالیزوماب، مطالعات آتی باید نرخ بروز عوارض جانبی را که باعث قطع مصرف دارو می‌شوند، به دقت بررسی کنند.
این مرور نخستین نسخه به‌روزشده از مرور منتشر شده قبلی در کتابخانه کاکرین است (2015، نخستین به‌روزرسانی در 2017 انجام شد). اینترلوکین 5 (IL-5) نوعی سیتوکین اصلی است که در تکثیر، بلوغ، فعال شدن و بقای ائوزینوفیل‌ها که باعث التهاب راه هوایی شده و یکی از ویژگی‌های کلاسیک آسم به شمار می‌رود، دخیل است. مطالعات صورت گرفته روی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که IL-5 یا گیرنده (IL-5R) آن را هدف قرار می‌دهند، نشان می‌دهند که آنها تشدید حملات آسم را کاهش می‌دهند، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) و عملکرد ریه را در بیماران به درستی انتخاب شده بهبود می‌بخشند، و گنجاندن آنها را در آخرین دستورالعمل‌های بالینی توجیه می‌کنند.
مقایسه تاثیرات درمان‌های موثر بر سیگنال‌دهی IL-5 (آنتی-IL-5 یا آنتی-IL-5Rα) با دارونما (placebo) بر تشدید حملات بیماری (exacerbations)، معیارهای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، و عملکرد ریه در بزرگسالان و کودکان مبتلا به آسم مزمن، و به ویژه در افراد مبتلا به آسم ائوزینوفیلی (eosinophilic asthma) مقاوم در برابر درمان‌های موجود.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و دو پایگاه ثبت کارآزمایی، وب‌سایت‌های تولید کنندگان دارو، و فهرست منابع مطالعات گنجانده شده را جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجو در 7 فوریه 2022 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که به مقایسه مپولیزوماب (mepolizumab)، رسلیزوماب (reslizumab) و بنرالیزوماب (benralizumab) در مقابل دارونما در بزرگسالان و کودکان مبتلا به آسم پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و پیامدها را با استفاده از مدل اثرات تصادفی آنالیز کردند. از روش‌های استاندارد مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.
هفده مطالعه با حدود 7600 شرکت‌کننده واجد معیارهای ورود بودند. شش مورد از مپولیزوماب، پنج مورد از رسلیزوماب، و شش مورد از بنرالیزوماب استفاده کردند. یک مطالعه که از بنرالیزوماب استفاده کرد، به دلیل تصمیم حمایت‌کننده مالی زودتر از موعد مقرر متوقف شده و هیچ داده‌ای از آن مطالعه وارد مرور نشد. مطالعات عمدتا روی افراد مبتلا به آسم شدید ائوزینوفیلی انجام شدند، که به‌طور مشابه اما متنوع تعریف شدند. یک مورد در کودکان 6 تا 17 ساله صورت گرفت؛ نه مطالعه دیگر شامل کودکان بالای 12 سال بودند اما نتایج را جداگانه بر اساس گروه سنی گزارش نکردند. خطر کلی سوگیری (bias) را برای همه مطالعات که داده‌های متدولوژی قوی را ارائه دادند، در سطح پائین در نظر گرفتیم. قطعیت شواهد را برای همه مقایسه‌ها با استفاده از طرح درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) در سطح بالا در نظر گرفتیم، به جز برای مپولیزوماب داخل وریدی (IV) و رسلیزوماب زیر جلدی (SC)، زیرا این موارد در حال حاضر تائیدیه تجویز ندارند.
درمان‌های آنتی-IL-5، نرخ تشدید آسم «قابل‌توجه از نظر بالینی» (نیاز به درمان با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک به مدت سه روز یا بیشتر) را تقریبا به نصف در شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم ائوزینوفیلی شدید در گروه مراقبت استاندارد (کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (ICS) با حداقل دوز متوسط) با بیماری ضعیف کنترل‌شده (یا دو یا چند تشدید حملات در سال قبل یا کسب نمره 1.5 یا بیشتر در پرسشنامه کنترل آسم (ACQ)) کاهش دادند. نسبت نرخ (rate ratio) برای این تاثیرات 0.45 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 0.55؛ شواهد با قطعیت بالا) برای مپولیزوماب زیر جلدی، 0.53 (95% CI؛ 0.44 تا 0.64؛ شواهد با قطعیت متوسط) برای مپولیزوماب داخل وریدی، 0.43 (95% CI؛ 0.33 تا 0.55؛ شواهد با قطعیت بالا) برای رسلیزوماب داخل وریدی، و 0.59 (95% CI؛ 0.52 تا 0.66؛ شواهد با قطعیت بالا) برای بنرالیزوماب زیر جلدی گزارش شد. شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم غیر ائوزینوفیلی تحت درمان با بنرالیزوماب نیز کاهش قابل‌توجهی را در نرخ تشدید حملات نشان دادند، تاثیری که با رسلیزوماب داخل وریدی مشاهده نشد، البته فقط در یک مطالعه. هیچ داده‌ای برای شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم غیر ائوزینوفیلی تحت درمان با مپولیزوماب در دسترس نبود.
بهبودی در نمرات معتبر شده HRQoL با تمام عوامل آنتی-IL-5 در آسم ائوزینوفیلی شدید دیده شد. این وضعیت به حداقل تفاوت مهم بالینی (minimum clinically important difference; MCID) در پرسشنامه تنفسی سنت جورج (SGRQ؛ تغییر 4 نقطه‌ای) گسترده‌تر فقط برای بنرالیزوماب دست یافت، اما بهبودی در ACQ و پرسشنامه کیفیت زندگی آسم (Asthma Quality of Life Questionnaire; AQLQ) که بر نشانه‌های آسم تمرکز دارد، کمتر از MCID (تغییر 0.5 امتیازی برای هر دو ACQ و AQLQ) برای همه مداخلات بود. شواهد برای بهبودی در نمرات HRQoL در شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم غیر ائوزینوفیلی تحت درمان با بنرالیزوماب و رسلیزوماب ضعیف بود، اما تست‌ها برای تفاوت زیرگروه منفی بودند.
تمام درمان‌های آنتی-IL-5 در شرکت‌کنندگان مبتلا به آسم ائوزینوفیلی، بهبودی‌های کوچکی را در میانگین جریان بازدمی اجباری در یک ثانیه (FEV1) بین 0.08 لیتر و 0.15 لیتر پیش از مصرف گشاد کننده برونش ایجاد کردند، که ممکن است برای تشخیص توسط بیماران کافی نباشد.
هیچ عارضه جانبی جدی بیش از حد با درمان آنتی-IL-5 رخ نداد؛ در واقع، کاهشی در چنین حوادثی با بنرالیزوماب وجود داشت که احتمالا ناشی از پذیرش کمتر مرتبط با آسم در بیمارستان است. هیچ تفاوتی در مقایسه با دارونما از نظر بروز عوارض جانبی که منجر به انصراف از ادامه درمان با مپولیزوماب یا رسلیزوماب شده باشد، مشاهده نشد، اما تعداد موارد انصرافی در گروه تحت درمان با بنرالیزوماب در مقایسه با دارونما بیشتری بود، اگرچه تعداد مطلق افراد کم بودند (42/2026 (2.1%) از گروه بنرالیزوماب در مقابل 11/1227 (0.9%) در گروه دارونما).
پیامدهای اثربخشی یا عوارض جانبی نامشخص هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.