پیشینه
افراد مبتلا به بیماری بافت همبند (connective tissue disease) از جمله روماتوئید آرتریت (rheumatoid arthritis) و اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis) ممکن است به گروهی از بیماری‌های ریوی (lung diseases) به نام بیماری ریوی بینایی (interstitial lung disease) مبتلا شوند. این بیماری می‌تواند روی تنفس بیمار و کیفیت زندگی او تاثیرگذار بوده و منجر به کوتاه شدن طول دوره زندگی شود. استفاده از دارویی به نام سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) در درمان سایر بیماری‌ها مفید اما با عوارض جانبی توام بوده است.
سوال مطالعه مروری
ما می‌خواستیم بدانیم که سیکلوفسفامید در افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی ناشی از بیماری بافت همبند به حفظ کارکرد ریه کمک می‌کند یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم عوارض جانبی ناشی از مصرف دارو و اثر آن را روی بهبود کیفیت زندگی افراد، طول دوره زندگی، وضعیت تنفس و توانایی انجام حرکات ورزشی بررسی کنیم.
ویژگی‌های مطالعه
برای یافتن مطالعات تا می 2017 جست‌وجو کرده و چهار مطالعه را شامل مجموع 495 فرد مبتلا به بیماری ریوی بینایی ناشی از بیماری بافت همبند وارد مرور کردیم. به برخی از افراد سیکلوفسفامید و به دیگران سایر داروها یا یک دارونما (placebo) داده بودند. برای بررسی تفاوت‌ها، این گروه‌های مختلف را با یکدیگر مقایسه کردیم.
یافته‌های کلیدی
ما پاره‌ای شواهد با کیفیت پائین به دست آوردیم که نشان می‌داد استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما از لحاظ کارکرد ریه و نشانه‌های تنگی نفس (breathlessness) دارای مزیت کوچکی بوده است. هیچ گونه شواهد شفافی که نشان دهد افراد تحت درمان با سیکلوفسفامید نسبت به افراد تحت دریافت کننده سایر داروها (مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil)) دارای کارکرد ریوی بهتری بودند، وجود نداشت. برخی از افراد دچار کاهش سلول‌های خونی، ورود خون به داخل ادرار و تهوع شدند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد را با استفاده از یکی از درجات بسیار پائین، پائین، متوسط یا بالا درجه‌بندی کردیم. شواهد با کیفیت بسیار پائین به این معنی است که ما درباره نتایج نامطمئن هستیم. شواهد با کیفیت بالا به این معنی است که ما درباره نتایج بسیار مطمئن هستیم. برای این مرور کاکرین، شواهدی با کیفیت پائین به دست آوردیم. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که کورسازی شده بودند، به این معنی که شرکت‌کنندگان و افرادی که نتایج مطالعه را ارزیابی کرده بودند، نمی‌دانستند که شرکت‌کنندگان کدام یک از سیکلوفسفامید یا دارونما را دریافت کرده بودند. با وجود این، کارآزمایی‌ها عمدتا دربرگیرنده افراد مبتلا به اسکلروز سیستمیک بودند؛ بنابراین این نتایج ممکن است قابل تعمیم به تمامی افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی و بیماری بافت همبند نباشد.
این مرور که بر مبنای مطالعات با کیفیت روش‌شناسی متنوع انجام شده، در مجموع نشان می‌دهد که در این جمعیت، مزایای محدودی ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید به لحاظ میانگین تفاوت در درصد FVC در مقایسه با دارونما، به دست آید؛ اما مزیتی به لحاظ تفاوت در درصد DLCO، یا در مقایسه با مایکوفنولات وجود ندارد. بهبود بالینی نسبی در تنگی نفس ممکن است در نتیجه استفاده از سیکلوفسفامید وجود داشته باشد. دستورالعمل‌های اقدام بالینی بهتر است متخصصان بالینی را به بررسی ویژگی‌های فردی بیمار و انتظار ایجاد مزیت نسبی در بهترین حالت حفظ FVC توصیه کند. متخصصان بالینی بهتر است به دقت بیماران را در طول دوره درمان و سال‌های پس از آن به لحاظ بروز عوارض جانبی پایش کنند.
برای بررسی استفاده از سیکلوفسفامید به مطالعات بیشتری نیاز است؛ آنها بهتر است برای مقایسه پیامدها درون زیر-گروه‌های مختلف به ویژه دسته‌بندی صورت گرفته از نظر اینفیلتراسیون ریوی در توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا (high-resolution computed tomography; HRCT) و درگیری پوستی در SSc قوی باشند. مطالعات درباره سایر اشکال بیماری بافت همبند مورد نیاز هستند. پژوهشگران ممکن است مقایسه سیکلوفسفامید (یک سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی) را در برابر عوامل آنتی‌فیبروتیک (antifibrotic agents)، یا مقایسه هر دو در برابر دارونما لحاظ نمایند، به ویژه، برای افرادی که طبق شواهد دچار پیشرفت سریع بیماری فیبروتیک شده و ممکن است بیشترین مزیت را ببرند.
تقریبا یک سوم از افراد مبتلا به بیماری ریوی بینایی (interstitial lung disease; ILD) دارای بیماری بافت همبند (connective tissue disease; CTD) زمینه‌ای هستند. شایع‌ترین اختلالات بافت همبندی که با ILD مرتبط هستند عبارتند از: اسکلرودرمی (scleroderma)/اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis; SSc)، آرتریت روماتوئید (rheumatoid arthritis)، پلی‌میوزیت (polymyositis)/درماتومیوزیت (dermatomyositis) و سندرم شوگرن (Sjögren's syndrome). اگرچه بسیاری از افراد مبتلا به CTD-ILD دچار بیماری پیشرونده ریوی نمی‌شوند، نسبت قابل توجهی از آنها دچار این وضعیت می‌شوند، در این وضعیت کارکرد فیزیکی و کیفیت زندگی آنها کاهش یافته و جان خود را از دست می‌دهند. در حال حاضر ILD علت اصلی مرگ‌ومیر میان افرادی است که به اسکلروز سیستمیک مبتلا هستند.
سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) یک داروی قوی سرکوب کننده دستگاه ایمنی است که اثربخشی آن در القا و نگهداشت بهبودی (remission) در بیماری‌های خود-ایمنی و التهابی به اثبات رسیده است. با وجود این، استفاده از این دارو با توکسیسیتی‌های بالقوه شامل تهوع، سیستیت هموراژیک (haemorrhagic cystitis)، سرطان مثانه (bladder cancer)، سرکوب مغر استخوان (bone marrow suppression)، افزایش خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب (opportunistic infections) و بدخیمی‌های خونی و ارگان توپُر (haematological and solid organ malignancies) همراه است.
تصمیم‌گیری درباره درمان افراد مبتلا به CTD-ILD سخت است؛ نیاز است که پزشک افرادی را که به بیماری پیشرونده مبتلا می‌شوند، شناسایی کرده و تعادل بین سطح بالای نیاز به درمان را در جمعیت بیماران به شدت ناخوش‌احوال و عوارض جانبی بالقوه ناشی از درمان به شدت توکسیک را که درباره اثربخشی آنها فقط داده‌های نسبتا محدودی وجود دارد، بررسی کند. به‌طور مشابه، امکان استفاده از زیر-گروه هیستولوژیکی (histological subtype)، طول دوره بیماری، یا گسترش بیماری برای پیش‌بینی پاسخ به درمان مشخص نیست.
ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی سیکلوفسفامید در درمان افراد مبتلا به CTD-ILD.
تا تاریخ می 2017 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و Web of Science جست‌وجو کردیم. مقالات مروری، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی، و فهرست منابع مقالات بازیابی شده را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های گروه موازی (parallel-group) تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد مرور کردیم که به مقایسه سیکلوفسفامید از هر نوع آن، و استفاده شده به صورت تک‌دارویی یا به صورت همراه (concomitantly) با سایر روش‌های درمانی سرکوب کننده سیستم ایمنی (immunomodulating therapies) در برابر روش‌های درمانی فاقد سیکلوفسفامید برای حداقل شش ماه، با یک دوره پیگیری حداقل 12ماهه از شروع دوره درمان پرداخته بودند.
مطالعات شناسایی شده را از طریق جست‌وجو، وارد بانک اطلاعاتی مدیریت منابع (reference manager database) کردیم. نسخه‌های تمام‌متن را از مطالعات مرتبط بازیابی کرده و دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: تغییر در کارکرد ریه (تغییر در درصد پیش‌بینی شده ظرفیت حیاتی اجباری (forced vital capacity; FVC) و درصد پیش‌بینی شده ظرفیت پخش ریوی برای منواکسید کرین (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide; DLCO)، حوادث جانبی، و سنجه‌های کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از: مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس (dyspnoea)، سرفه و تست ورزش عملکردی (functional exercise testing). در مواقعی که مناسب بود، متاآنالیز و تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه را بر اساس شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبند، و الگوی رادیوگرافی فیبروز اجرا کردیم. با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) کیفیت شواهد را ارزیابی و جداول «خلاصه یافته‌ها» را تهیه کردیم.
چهار کارآزمایی را با 495 شرکت‌کننده (که اکثرا مبتلا به اسکلروز سیستمیک بودند) وارد تجزیهوتحلیل کردیم. دو نوع مقایسه جداگانه ایجاد کردیم: سیکلوفسفامید در برابر دارونما (placebo)؛ (دو کارآزمایی، 195 شرکت‌کننده) و سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات (mycophenolate)؛ (دو کارآزمایی، 300 شرکت‌کننده). از آن‌جایی که نرخ‌های انصراف از ادامه درمان در گروه‌های مداخله بالا و نیز فواصل اطمینان مربوط به تاثیر زیاد و تفاوت‌ها کوچک بود؛ ما کیفیت شواهد را در سطح پائین ارزیابی کردیم، زیرا این نواقص بر دقت نتایج اثرگذار بود.
داده‌ها حاکی از بهبود کارکرد ریه به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بود (درصد تفاوت میانگین FVC پس از درمان: 2.83؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 4.87؛ P = 0.006)، اما هیچ تفاوت معنی‌داری در DLCO پس از درمان وجود نداشت (MD: %-1.68؛ 95% CI؛ 4.37- تا 1.02؛ P = 0.22؛ دو کارآزمایی؛ 182 شرکت‌کننده).
خطر بروز عوارض جانبی به‌ویژه هماچوری (haematuria)، لکوپنی و تهوع در گروه‌های تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه‌های تحت درمان با دارونما افزایش یافته و منجر به بالا رفتن نرخ انصراف از ادامه درمان با سیکلوفسفامید شده بود. داده‌ها نشان دهنده بهبود سنجه کیفیت زندگی با اهمیت آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما و بهبود تنگی نفس با اهمیت بالینی و آماری در یک کارآزمایی به نفع سیکلوفسفامید در مقایسه با دارونما بودند، داده‌ها هیچ تاثیر معنی‌داری روی مرگ‌ومیر نشان ندادند.
نویسندگان کارآزمایی‌ها هیچ اثر معنی‌داری را روی کارکرد ریه در اثر استفاده از سیکلوفسفامید در مقایسه با مایکوفنولات در 12 ماه نشان ندادند (FVC % MD: -0.82؛ 95% CI؛ 3.95- تا 2.31؛ P = 0.61؛ دو کارآزمایی؛ 149 شرکت‌کننده: DLCO % MD: -1.41؛ 95% CI؛ 10.40- تا 7.58؛ P = 0.76؛ دو کارآزمایی؛ 149 شرکت‌کننده).
خطر بروز عوارض جانبی، به ویژه لکوپنی و ترومبوسیتوپنی به دنبال استفاده از سیکلوفسفامید در برابر مایکوفنولات افزایش یافته بود.
داده‌ها هیچ گونه اثر معنی‌داری را روی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مورتالیتی به هر علتی، تنگی نفس یا شدت سرفه در گروه تحت درمان با سیکلوفسفامید در مقایسه با گروه تحت درمان با مایکوفنولات نشان ندادند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها پیامدهای مربوط به تست‌های عملکردی ورزش را گزارش نکرده بودند.
برای تعیین اثر ناشی از شدت کارکرد ریه، تشخیص بیماری بافت همبندی یا الگوی رادیوگرافی روی پیامدها، تجزیهوتحلیل زیر-گروه را انجام دادیم. یک کارآزمایی گزارش کرده بود که سیکلوفسفامید از کاهش FVC در افراد با نمرات فیبروز بدتر جلوگیری می‌کند، و این کارآزمایی هم‌چنین نشان داد که سیکلوفسفامید ممکن است در افراد با کارکرد ریه بدتر اثربخش‌تر باشد. هیچ ارتباطی بین تشخیص بیماری بافت همبند و پیامدها نمی‌توان برقرار کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.