پیشینه
آپنه انسدادی خواب (obstructive sleep apnoea; OSA) یک اختلال خواب شایع بوده و مشخصه آن آپنه‌های متناوب (وقفه در تنفس) است که منجر به کاهش سطح اکسیژن در خون در طول خواب می‌شود. بسیاری از افراد مبتلا به OSA شناخته‌شده یا شناخته‌نشده (تشخیص داده نشده) برای درمان شرایط دیگری از جمله درد، اضطراب و مشکل در به خواب رفتن، داروهای خواب‌آور، آرام‌بخش و مخدر (opiates)/اوپیوئید دریافت می‌کنند. مخدرها/اوپیوئیدها معمولا برای درمان درد پس از جراحی‌های ماژور تجویز می‌شوند. این داروها ممکن است آپنه خواب را بدتر کنند - دفعات و طول مدت آپنه را افزایش دهند.
سوال مطالعه مروری
به دنبال بررسی شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (placebo) هستیم تا خطرات این داروها را برای بیماران مبتلا به OSA شناخته‌شده شناسایی کنیم.
آنچه ما انجام دادیم
همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما را شامل بیماران بزرگسال مبتلا به OSA شناخته‌شده‌ای که این داروها را دریافت کردند، جست‌وجو و مرور کردیم. اکثر کارآزمایی‌ها کوتاهمدت بودند، و فقط یک یا دو شب طول کشیدند، فقط تعداد کمی از بیماران را شامل شدند و از روش‌شناسی (methodology) ضعیف استفاده کردند. بنابراین پی بردن به تاثیرات دقیق این داروها بر بیماران مبتلا به OSA دشوار بود.
نتایج
تعداد 14 مطالعه را یافتیم که تاثیرات 10 دارو را در کارآزمایی‌هایی که شامل 293 نفر بودند، بررسی کردند.
مخدرها و اوپیوئیدها (درمان دردهای حاد و مزمن)
اینفیوژن رمی‌فنتانیل (remifentanil)
اینفیوژن رمی‌فنتانیل تغییر قابل توجهی را در شدت OSA که بر اساس تعداد و مدت وقفه‌های تنفسی در طول خواب اندازه‌گیری شد، ایجاد نکرد اما در مقایسه با دارونما، حداقل سطح اکسیژن را در طول شب به میزان قابل توجهی کاهش داد.
آرام‌بخش‌ها و خواب‌آورها
«داروهای Z» (درمان بی‌خوابی، ناتوانی در به خواب رفتن یا ناتوانی در حفظ خواب)
اسزوپیکلون (eszopiclone) و زولپیدم (zolpidem)
اسزوپیکلون، OSA را که با توجه به تعداد و مدت وقفه‌های تنفسی در طول خواب اندازه‌گیری شد، بدتر نکرد. در یک مطالعه، این دارو شدت OSA را کاهش داد و ممکن است در درمان این بیماری مفید باشد، اگرچه انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی این تاثیر مورد نیاز است.
زولپیدم، شدت OSA را که بر اساس تعداد و مدت وقفه‌های تنفسی در طول خواب اندازه‌گیری شد، به میزان قابل توجهی بدتر نکرد اما در یک کارآزمایی، در مقایسه با دارونما، حداقل سطح اکسیژن را در طول شب به میزان قابل توجهی کاهش داد.
بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines) (تسکین کوتاهمدت اضطراب شدید، اختلالات رفتاری یا بی‌قراری و اختلالات پانیک)
بروتیزولام (brotizolam)، فلورازپام (flurazepam)، نیترازپام (nitrazepam)، تمازپام (temazepam) و تریازولام (triazolam)
هیچ یک از داروهای بررسی‌شده، OSA را که با توجه به تعداد و مدت وقفه‌های تنفسی در طول خواب اندازه‌گیری شد، به‌طور قابل توجهی بدتر نکرد. در مطالعات کوچک و یک-شبه، زولپیدم 20 میلی‌گرم، فلورازپام 20 میلی‌گرم و تریازولام 0.25 میلی‌گرم تمایل به افزایش تعداد و مدت وقفه‌ها را در طول خواب نشان دادند که از اهمیت آماری برخوردار نبود، اما این داروها حداقل سطح اکسیژن را در طول شب در مقایسه با دارونما به‌طور قابل توجهی کاهش دادند.
سدیم اکسی‌بات (sodium oxybate) (درمان نارکولپسی (narcolepsy)، وضعیتی که باعث خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز می‌شود)
در دو کارآزمایی، سدیم اکسی‌بات با دارونما مقایسه شد. نتایج نشان دادند که سدیم اکسی‌بات، OSA را که با توجه به تعداد و مدت وقفه‌های تنفسی در طول خواب اندازه‌گیری شد، بدتر نکرد. در یک مطالعه، سدیم اکسی‌بات 4.5 گرم، شدت OSA را کاهش داد و ممکن است در درمان این بیماری مفید باشد، اگرچه انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی این تاثیر مورد نیاز است.
ملاتونین (melatonin) و داروهای مرتبط با ملاتونین
راملتئون (ramelteon) (داروی درمانی برای بی‌خوابی)
راملتئون در بزرگسالان مسن، بالای 60 سال، مبتلا به OSA و بی‌خوابی مورد ارزیابی قرار گرفت و مشخص شد که OSA را بدتر نمی‌کند.
نتایج این مرور نشان می‌دهند که داروهای مورد مطالعه، شدت OSA را که با تعداد و مدت وقفه‌های تنفس در طول خواب اندازه‌گیری می‌شود، بدتر نمی‌کنند، اما کاهش بالینی و آماری قابل توجهی در حداقل سطح اکسیژن در طول شب با مصرف رمی‌فنتانیل، زولپیدم و تریازولام مشاهده شد؛ بنابراین در تجویز این داروها برای بیماران مبتلا به OSA همچنان باید احتیاط کرد. سدیم اکسی‌بات 4.5 گرم و اسزوپیکلون، شدت OSA را کاهش داده و ممکن است در درمان این بیماری مفید باشند؛ با این حال انجام مطالعات بیشتری برای حمایت از این نتایج مورد نیاز است.
حرف آخر
تاثیر طولانی‌مدت و عوارض جانبی احتمالی داروهای آرام‌بخش در افراد مبتلا به OSA باید در مطالعات بزرگتر، طولانی‌تر و با روش‌شناسی قوی ارزیابی شوند.
یافته‌های این مرور نشان می‌دهد که در حال حاضر هیچ شواهدی وجود ندارد که ترکیبات دارویی ارزیابی‌شده تاثیر مضری بر شدت OSA اندازه‌گیری شده بر اساس تغییر در AHI یا ODI دارند. با مصرف رمی‌فنتانیل، زولپیدم 20 میلی‌گرم و تریازولام 0.25 میلی‌گرم، کاهش قابل توجهی از نظر بالینی و آماری در حداقل SpO 2 شبانه مشاهده شد. اسزوپیکلون 3 میلی‌گرم و سدیم اکسی‌بات 4.5 گرم با کاهش AHI تاثیر مفیدی بر شدت OSA نشان داده و ممکن است به‌عنوان یک گزینه درمانی بالقوه برای زیرگروهی از بیماران مبتلا به OSA، ارزش ارزیابی بیشتر را داشته باشد. فقط یک کارآزمایی تاثیر یک اوپیوئید (رمی‌فنتانیل) را ارزیابی کرد؛ برخی از مطالعات شامل درمان CPAP بودند، در حالی که در تعداد قابل توجهی از شرکت‌کنندگان، درمان قبلی با CPAP بیان نشده بود و بنابراین تاثیر درمان باقی‌مانده CPAP را نمی‌توان رد کرد. اکثر مطالعات کوچک و کوتاهمدت بوده، و کیفیت روش‌شناسی آنها غیرقابل تشخیص بود، بنابراین، هنگامی که چنین عواملی برای بیماران مبتلا به OSA تجویز می‌شوند، به ویژه خارج از شدت گروه‌های کوهورت OSA و دوز متناظر از ترکیبات داده‌شده در مطالعات خاص، رعایت احتیاط لازم است. انجام کارآزمایی‌های بزرگتر و طولانی‌تر شامل بیماران در طیف وسیع‌تری از شدت OSA برای روشن شدن این نتایج مورد نیاز است.
آپنه انسدادی خواب (obstructive sleep apnoea; OSA) یک اختلال شایع خواب بوده و مشخصه آن، انسداد جزئی یا کامل راه‌های هوایی فوقانی در طول خواب است که منجر به قطع متناوب (آپنه (apnoea)) یا کاهش (هیپوپنه (hypopnoea)) جریان هوا و کاهش اشباع اکسیژن شریانی در طول خواب می‌شود. بسیاری از بیماران مبتلا به OSA شناخته‌شده و شناخته‌نشده برای درمان مواردی از جمله درد، اضطراب و مشکل در به خواب رفتن، داروهای خواب‌آور، آرام‌بخش و مخدر (opiates)/اوپیوئید دریافت می‌کنند. نگرانی‌هایی در مورد اینکه تجویز این داروها در افراد مبتلا به OSA ممکن است OSA را بدتر کند، ابراز شده‌اند.
بررسی اینکه تجویز داروهای آرام‌بخش و خواب‌آورها باعث تشدید شدت OSA (که با شاخص آپنه-هیپوپنه (apnoea-hypopnoea index; AHI) یا شاخص عدم اشباع اکسیژن 4% (oxygen desaturation index; ODI) اندازه‌گیری می‌شود) در افراد مبتلا به OSA شناخته‌شده می‌شود یا خیر.
پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR) را برای یافتن کارآزمایی‌ها جست‌وجو کردیم. این جست‌وجو تا مارچ 2015 به‌روز بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با دارونما (placebo) شامل شرکت‌کنندگان بزرگسال مبتلا به OSA تایید شده، که در آنها شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی برای استفاده از مخدرها یا اوپیوئیدها، آرام‌بخش‌ها، خواب‌آورها یا دارونما اختصاص داده شدند. شرکت‌کنندگانی را وارد کردیم که قبلا از فشار مثبت مداوم راه هوایی (continuous positive airway pressure; CPAP) یا یک دستگاه جلو آورنده فک پائین استفاده کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) توصیه‌شده توسط سازمان همکاری کاکرین (Cochrane Collaboration) استفاده کردیم.
چهارده مطالعه که تاثیرات 10 دارو را بررسی کرده و در مجموع شامل 293 شرکت‌کننده شدند، در این مرور مشارکت داشتند. ابعاد کارآزمایی‌ها کوچک بوده، و فقط دو کارآزمایی بودند که از سدیم اکسی‌بات (sodium oxybate) استفاده کرده و بیش از 40 شرکت‌کننده را به‌کار گرفتند، همه کارآزمایی‌ها به جز سه مورد، فقط یک تا سه شب طول کشیدند. اکثر شرکت‌کنندگان مبتلا به OSA خفیف تا متوسط، با میانگین AHI از 11 تا 25 رویداد/ساعت بودند، و فقط دو کارآزمایی بیماران مبتلا به OSA شدید را انتخاب کردند. دو کارآزمایی با بررسی تاثیرات راملتئون (ramelteon)، یک گزینه درمانی برای بی‌خوابی (insomnia)، بزرگسالان بالای 60 سال مبتلا به OSA و بی‌خوابی همزمان را مورد بررسی قرار دادند.
داروهای مورد مطالعه در این مرور عبارت بودند از رمی‌فنتانیل (remifentanil) (اینفیوژن) در دوز 0.75 میکروگرم/کیلوگرم/ساعت، اسزوپیکلون (eszopiclone) در دوز 3 میلی‌گرم، زولپیدم (zolpidem) در دوز 10 و 20 میلی‌گرم، بروتیزولام (brotizolam) در دوز 0.25 میلی‌گرم، فلورازپام (flurazepam) در دوز 30 میلی‌گرم، نیترازپام (nitrazepam) در دوز 10 تا 15 میلی‌گرم، تمازپام (temazepam) در دوز 10 میلی‌گرم، تریازولام (triazolam) در دوز 0.25 میلی‌گرم، راملتئون (ramelteon) در دوز 8 و 16 میلی‌گرم و سدیم اکسی‌بات در دوز 4.5 و 9 گرم. نتوانستیم بیشتر داده‌ها را تجمیع کنیم، به استثنای داده‌های مربوط به اسزوپیکلون و راملتئون.
هیچ یک از داروهای این مرور، افزایش قابل توجهی را در AHI یا ODI ایجاد نکردند. دو کارآزمایی، تاثیر مفیدی را بر OSA نشان داده‌اند. یک مطالعه نشان داد که یک بار مصرف اسزوپیکلون با دوز 3 میلی‌گرم، AHI را در مقایسه با دارونما به‌طور قابل توجهی کاهش داد (4 ± 24 در برابر 5 ± 31؛ P < 0.05) و مطالعه دوم درباره سدیم اکسی‌بات با دوز 4.5 گرم، کاهش قابل توجهی را در AHI در مقایسه با دارونما نشان داد (تفاوت میانگین (MD): 7.41-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 14.17- تا 0.65-؛ N = 48).
فقط چهار کارآزمایی داده‌های پیامد را در مورد ODI گزارش کردند. با مصرف اسزوپیکلون (21 (22 تا 37) در برابر 28.0 (15 تا 36)؛ P = NS)، زولپیدم (0.29 ± 0.81 در برابر 0.53 ± 1.46؛ P = NS)، فلورازپام (19 ± 18.6 در برابر 15.9 ± 19.6؛ P = NS) و تمازپام (9.4 ± 6.53 در برابر 8.3 ± 6.56؛ P = 0.98) در مقایسه با دارونما، افزایش قابل توجهی مشاهده نشد.
با مصرف زولپیدم 20 میلی‌گرم (76.8 در برابر 85.2؛ P = 0.002)، فلورازپام 30 میلی‌گرم (81.7 در برابر 85.2؛ P = 0.002)، اینفیوژن رمی‌فنتانیل (MD: -7.00؛ 95% CI؛ 11.95- تا 2.05-) و تریازولام 0.25 میلی‌گرم، هم در حرکات سریع چشم (REM) و هم غیر REM (یا NREM) ( به ترتیب: MD: -14.00؛ 95% CI؛ 21.84- تا 6.16-؛ MD: -10.20؛ 95% CI؛ 16.08- تا 4.32-) حداقل اشباع اکسیژن کاپیلاری محیطی شبانه (SpO 2 ) به میزان قابل توجهی کاهش یافت.
یک مطالعه، تاثیر یک ماده مخدر (رمی‌فنتانیل) را بر بیماران مبتلا به OSA با شدت متوسط بررسی کرد. اینفیوژن رمی‌فنتانیل تغییر قابل توجهی در AHI ایجاد نکرد (MD: 10.00؛ 95% CI؛ 9.83- تا 29.83)؛ با این حال این دارو تعداد آپنه‌های انسدادی را به‌طور قابل توجهی کاهش داده (MD: -9.00؛ 95% CI؛ 17.40- تا 0.60-) و تعداد آپنه‌های مرکزی را به‌طور قابل توجهی افزایش داد (MD: 16.00؛ 95% CI؛ 2.21- تا 34.21). در یک کارآزمایی متقاطع (cross-over)، به‌طور مشابه، آپنه مرکزی در گروه درمان با سدیم اکسی‌بات در دوز 9 گرم افزایش یافت، بدون آنکه تاثیر قابل توجه بر آپنه انسدادی دیده شود (MD: 7.3 (18)؛ P = 0.005).
داروهای مورد مطالعه در این مرور به‌طور کلی به خوبی تحمل شدند، جدای از عوارض جانبی گزارش‌شده در 19 نفر از شرکت‌کنندگان مطالعه که رمی‌فنتانیل (n = 1)، اسزوپیکلون (n = 6)، سدیم اکسی‌بات (n = 9) یا راملتئون (n = 3) دریافت کردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.