سوال مطالعه مروری
شواهدی از اثربخشی و ایمنی فولوسترانت در طولانی کردن زمان بدون پیشرفت بیشتر سرطان در زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون را مورد بررسی قرار دادیم. نه مطالعه را یافتیم که به بررسی بهتر بودن یا نبودن فولوسترانت نسبت به سایر گزینه‌های درمان پرداخته بودند.
پیشینه
هفتاد درصد از سرطان‌های پستان به هورمون حساس هستند و انواع درمان‌های اندوکرین وجود دارد که هورمون‌های زن را برای درمان این سرطان‌ها پائین می‌آورند یا آنها را متوقف می‌کنند. فولوسترانت یکی از این درمان‌های اندوکرین است که می‌تواند برای درمان سرطان‌های پستان حساس به هورمون با مسدود کردن استروژن استفاده شود. این دارو با تزریق ماهانه برای زنان مبتلا به بیماری پیشرفته تجویز می‌شود. تعریف بیماری پیشرفته زمانی است که سرطان اولیه در پستان به شدت گره‌های لنفاوی را درگیر می‌کند یا به اندازه قابل توجهی بزرگ (مرحله III) رشد می‌کند یا زمانی که سرطان فراتر از پستان و غدد لنفاوی به سایر بافت‌ها یا اندام‌ها گسترش می‌یابد، یا هر دو (مرحله IV). هدف درمان در این شرایط بهبود کیفیت زندگی، کاهش نشانه‌های ناشی از سرطان و افزایش طول عمر بیمار است. قابل توجه است که مطالعات مورد بررسی در این مرور عمدتا از دوز پائین‌تر فولوسترانت (250 میلی‌گرم) در مقایسه با دوز کنونی استاندارد، موثرتر و تایید شده 500 میلی‌گرمی استفاده کرده بودند.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا تاریخ 7 جولای 2015 به‌روز است. مرور ما نه کارآزمایی بالینی را شناسایی کرد که اثربخشی و ایمنی فولوسترانت را در مقایسه با سایر روش‌های استاندارد برای درمان سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون مقایسه کرده و داده‌های این کارآزمایی‌ها را تجمیع کرد تا همه آنها را با هم تجزیهوتحلیل کنند. سه نوع درمان مختلف اندوکرین به عنوان داروهای مقایسه کننده در برابر فولوسترانت مورد بررسی قرار گرفت. دو مورد از این داروها مهار کننده‌های آروماتاز بود: آناستروزول (anastrozole) و اگزمستان (exemestane)، که میزان استروژن را در زنان یائسه کاهش می‌دهد و سومی آن، تاموکسیفن (tamoxifen) است که با مسدود کردن استروژن کار می‌کند. چهار مطالعه از نوع خط اول بود، به این معنی که فولوسترانت در برابر این درمان‌های اندوکرین به عنوان درمان اولیه برای بیماری پیشرفته تست شد. در پنج مطالعه، فولوسترانت در خط دوم یا بیشتر بود، به این معنی که پس از آنکه زنان روی درمان اولیه برای بیماری پیشرفته پیشرفت کرده بودند، با این دارو درمان شدند. دو مطالعه فولوسترانت را در ترکیب با آناستروزول در برابر آناستروزول به تنهایی مقایسه کرد و در هفت مطالعه دیگر فولوسترانت به تنهایی با سایر داروهای مقایسه کننده مقایسه شد.
نتایج کلیدی
ما دریافتیم که فولوسترانت حداقل به اندازه سه درمان استاندارد اندوکرین مورد استفاده در درمان سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون اثربخش است و احتمالا در دوز استاندارد جدید 500 میلی‌گرمی خود، به جای دوز پائین‌تر 250 میلی‌گرم، که قبلا در همه به جز یکی از مطالعات وارد شده مورد استفاده و تست قرار گرفت، موثرتر خواهد بود. هم‌چنین دریافتیم که ترکیب فولوسترانت با مهار کننده آروماتاز اثربخشی را بهبود نمی‌بخشد و تفاوتی در اثربخشی آن هنگام استفاده به عنوان درمان خط اول یا پس از یک درمان هورمونی دیگر، وجود ندارد. این موضوع در تجزیهوتحلیل داده‌های تجمعی برای هر دو زمان بقای بدون پیشرفت سرطان و نرخ انقباض تومور یا ثبات در اثر فولوسترانت در مقایسه با سایر درمان‌های اندوکرین مشهود بود. علاوه بر این، زنان تحت درمان با فولوسترانت دچار عوارض جانبی بدتری نسبت به کسانی که از درمان‌های اندوکرین مقایسه کننده استفاده می‌کردند، نشدند و کیفیت زندگی در زنان تحت درمان با فولوسترانت و زنان تحت درمان با سایر درمان‌های اندوکرین معادل بود.
بنابراین، فولوسترانت می‌تواند یک درمان موثر و ایمن برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون در نظر گرفته شود.
کیفیت شواهد
همه شواهد کیفیت بالایی داشتند.
برای زنان پس از یائسگی مبتلا به سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون، فولوسترانت حداقل به اندازه درمان‌های اندوکرین مقایسه کننده در مطالعات وارد شده، اثربخش و ایمن هستند. با این حال، فولوسترانت ممکن است به‌طور بالقوه موثرتر از درمان‌های فعلی باشد که با دوز 500 میلی‌گرم داده می‌شوند، هر چند این دوز بالاتر فقط در یکی از نه مطالعه در نظر گرفته شده استفاده شده است. ما هیچ مزیتی در درمان ترکیبی ندیدیم و فولوسترانت به همان اندازه درمان‌های کنترل در هر دو حالت خط اول و خط دوم موثر بود. مرور ما نشان می‌دهد که فولوسترانت یک درمان سیستمیک ایمن و موثر است و می‌تواند به عنوان یک گزینه معتبر در توالی درمان برای زنان یائسه مبتلا به سرطان سینه پیشرفته پستان حساس به هورمون در نظر گرفته شود.
فولوسترانت (fulvestrant) یک تنظیم کننده پائین گیرنده انتخابی استروژن (selective oestrogen receptor down-regulator; SERD) است که با مسدود کردن تکثیر سلول‌های سرطان پستان، درمان موثر اندوکرین برای زنان مبتلا به سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون است. هدف از چنین درمان سیستمیکی در این زمینه کاهش نشانه‌های بهبود کیفیت زندگی و افزایش زمان بقای بیمار است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی فولوسترانت برای سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک حساس به هورمون در زنان یائسه، در مقایسه با دیگر عوامل استاندارد اندوکرین.
پایگاه ثبت تخصصی سرطان پستان در کاکرین؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را در 7 جولای 2015 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین مجموعه مقالات کنفرانس‌های مهم (American Society of Clinical Oncology (ASCO) و San Antonio Breast Cancer Symposium) و دستورالعمل‌های بالینی را از گروه‌های ماژور انکولوژی (ASCO؛ European Society for Medical Oncology (ESMO)؛ National Comprehensive Cancer Network و Cancer Care Ontario) جست‌وجو کردیم. فهرست منابع را در مطالعات مرتبط به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
برای تجزیهوتحلیل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته حساس به هورمون (طبقه‌بندی‌های TNM: مراحل IIIA؛ IIIB و IIIC) یا سرطان متاستاتیک پستان (طبقه‌بندی TNM: مرحله IV) را با یک گروه مداخله تحت درمان با فولوسترانت با یا بدون دیگر درمان‌های ضد-سرطان استاندارد مقایسه کرده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را از کارآزمایی‌های شناسایی شده در این جست‌وجوها استخراج کردند، ارزیابی خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را انجام دادند و کیفیت کلی شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردند. داده‌های پیامدها از این کارآزمایی‌ها برای تجزیهوتحلیل ما استخراج شده و مرور ما شامل بقای بدون پیشرفت (progression-free survival; PFS) یا زمان تا پیشرفت (time to progression; TTP) یا زمان تا شکست درمان، بقای کلی، نرخ مزیت بالینی، سمیّت و کیفیت زندگی بود. در جایی که امکان‌پذیر بود از مدل اثر-ثابت برای متاآنالیز استفاده کردیم.
نه مطالعه را وارد کردیم که 4514 شرکت‌کننده را برای متاآنالیز و مرور تصادفی‌سازی کرده بودند. نتایج کلی برای پیامد اولیه PFS نشان داد که زنان دریافت کننده فولوسترانت حداقل هم‌چون گروه کنترل بودند (نسبت خطر (HR): 0.95؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.89 تا 1.02؛ P = 0.18؛ I2= 56%؛ 4258 زن؛ 9 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا). در یک مطالعه با کیفیت بالا که فولوسترانت را با درمان‌های تایید شده کنونی و دوز استاندارد کنونی 500 میلی‌گرم در برابر آناستروزول (anastrozole) تست کرده بودند، زنان درمان شده با فولوسترانت 500 میلی‌گرمی در مقایسه با آناستروزول، با یک HR برای TTP معادل 0.66 (95% CI؛ 0.47 تا 0.93؛ 205 زن) و یک HR برای بقای کلی معادل 0.70 (95% CI؛ 0.50 تا 0.98؛ 205 زن) روبه‌رو بودند. تفاوتی در PFS، زمانی که فولوسترانت در ترکیب با دیگر درمان اندوکرین یا وضعیت خط اول یا دوم استفاده شدند، در مقایسه با گروه کنترل وجود نداشت: برای مونوتراپی؛ HR: 0.97 (95% CI؛ 0.90 تا 1.04) در برابر HR: 0.87 (95% CI؛ 0.77 تا 0.99) برای درمان ترکیبی در مقایسه با گروه کنترل و HR: 0.93 (95% CI؛ 0.84 تا 1.03) در وضعیت خط اول و HR: 0.96 (95% CI؛ 0.88 تا 1.04) در وضعیت خط دوم.
در مجموع، تفاوتی بین فولوسترانت و درمان کنترل در نرخ مزیت بالینی (خطر نسبی (RR): 1.03؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.10؛ P = 0.29؛ I2 = 24%؛ 4105 زن؛ 9 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) یا بقای کلی (HR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.09؛ P = 0.62؛ I2 = 66%؛ 2480 زن؛ 5 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود نداشت. تفاوت قابل توجهی در سمیّت وازوموتور (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.18؛ 3544 زن؛ 8 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، آرترالژی (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.09؛ 3244 زن؛ 7 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) و توکسیستی‌های گاینکولوژی (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.57؛ 2848 زن؛ 6 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا) وجود نداشت. چهار مطالعه کیفیت زندگی را گزارش کردند، هیچ کدام از آنها تفاوتی را بین فولوسترانت و بازوی کنترل گزارش نکردند، هرچند داده‌های خاص ارائه نشده بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.