پیشینه
ویروس هپاتیت C عمدتا از طریق تماس با خون آلوده منتقل می‌شود. عفونت هپاتیت C مزمن حدود 3% از جمعیت جهان را تحت تاثیر قرار می‌دهد و به کُندی پیشرفت می‌کند. اکثر بیماران بدون نشانه یا با نشانه‌هایی مانند خستگی یا موربیدیتی مرتبط با کبد مراجعه می‌کنند. اغلب، این بیماری به‌طور تصادفی، به دلیل نتایج غیر طبیعی آزمایشگاهی، تشخیص داده می‌شود. حدود 5% تا 40% از تمام بیماران مبتلا، به آسیب شدید کبدی مبتلا می‌شوند که می‌تواند باعث موربیدیتی‌های شدید مرتبط با کبد و در نهایت مرگ‌ومیر شود. درمان فعلی شامل اینترفرون-آلفا پگیله شده به همراه ریباویرین (ribavirin) است و در برخی از زیر گروه‌های بیماران این دو عامل با تلاپرویر (telaprevir) یا بوسپرویر (boceprevir) یا دیگر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم ترکیب می‌شوند. ریشه‌کن کردن ویروس از خون بیماران در حداقل 70% از بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن امکان‌پذیر است، اما تاثیرات بالینی آن مشخص نیست. آمینوآدامانتان‌ها (aminoadamantanes) (گروه دیگری از داروهای ضد ویروسی)، عمدتا آمانتادین (amantadine)، در چندین کارآزمایی بالینی تست شده‌اند. نویسندگان پیش از این آمانتادین را در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله به‌طور سیستماتیک مرور کرده‌اند و هیچ تاثیر قابل‌توجهی را از آمانتادین نیافتند.
مرور سوالات و ویژگی‌های مطالعه
فقط آمانتادین در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به هپاتیت C مزمن تست شده است. هدف اصلی این کارآزمایی‌ها بررسی این مساله بود که آمانتادین به عنوان یک درمان منفرد یا آمانتادین در ترکیب با دیگر درمان‌های ضد ویروسی، در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله (با یا بدون درمان ضد ویروسی)، می‌تواند نسبت بیمارانی را که ویروس از خونشان ریشه‌کن شده، افزایش دهد یا خیر. این مرور بررسی می‌کند که آمانتادین در برابر دیگر داروهای ضد ویروسی تاثیر مفید یا مضری در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن دارد یا خیر. این کارآزمایی‌ها آمانتادین را با ریباویرین، مایکوفنولات موفتیل، اینترفرون-آلفا یا اینترفرون-گاما مقایسه کردند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از ترکیبی از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) یا موربیدیتی مرتبط با کبد و عوارض جانبی. مرور مذکور شامل شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده با مجموع 581 بیمار بود.
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
تمامی کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. این مرور هیچ گونه مزیت یا آسیبی را از آمانتادین بر مورتالیتی به هر علتی یا موربیدیتی کبدی و بر عوارض جانبی نشان نداد، اما داده‌ها اندک بودند. در مقایسه با ریباویرین ، آمانتادین احتمالا باعث می‌شود که شرکت‌کنندگان بیشتری در دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار (یعنی RNA ویروس هپاتیت C غیر قابل شناسایی در سرم با تست حساسیت (sensitivity) شش ماه پس از پایان درمان) با شکست مواجه شوند. این ممکن است واقعی یا به دلیل سوگیری (خطاهای سیستماتیک) باشد، اما به نظر نمی‌رسد به دلیل بازی شانس (خطاهای تصادفی (random errors)) رخ داده باشد، زیرا تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) این نتیجه را تایید کرد. در مقایسه با مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil) ، آمانتادین در دستیابی به پاسخ ویروسی در پایان درمان کمتر موثر است. در مقایسه با اینترفرون-آلفا یا اینترفرون-گاما ، به نظر نمی‌رسد که آمانتادین مزیتی داشته باشد. بر این اساس، شواهد حاصل از این مرور، استفاده معمول بالینی را از آمانتادین تایید نمی‌کند. بنابراین، احتمالا بهتر است تاثیرات دیگر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم در زمینه هپاتیت C با انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر روی آمانتادین بررسی شود. هیچ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را برای ارزیابی دیگر آمینوآدامانتان‌ها، برای مثال ریمانتادین (rimantadine)، پیدا نکردیم.
این مرور سیستماتیک شواهدی را با کیفیت بسیار پائین برای پیامدهای کلیدی مورتالیتی به هر علتی یا موربیدیتی کبدی و عوارض جانبی در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن هنگام درمان با آمانتادین در مقایسه با ریباویرین، مایکوفنولات، اینترفرون-آلفا یا اینترفرون-گاما شناسایی کرد. چارچوب زمانی برای اندازه‌گیری پیامد ترکیبی در کارآزمایی‌های وارد شده کافی نبود. شواهدی با کیفیت پائین وجود داشت مبنی بر اینکه آمانتادین در مقایسه با ریباویرین باعث می‌شود شرکت‌کنندگان بیشتری نتوانند به پاسخ ویروسی پایدار دست یابند. این مشاهدات ممکن است واقعی یا ناشی از خطاهای سیستماتیک (سوگیری) باشد، اما به نظر نمی‌رسد که ناشی از خطای تصادفی (بازی شانس) باشد. به دلیل کیفیت پائین شواهد، نمی‌توانیم به‌طور قطعی تعیین کنیم که آمانتادین کمتر از دیگر داروهای ضد ویروسی در بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن موثر است. از آنجایی که به نظر می‌رسد کمتر احتمال دارد کارآزمایی‌های آتی با ارزیابی تاثیر آمانتادین یا آمینوآدامانتان‌های دیگر برای بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن مزایای قوی را نشان دهند، بهتر است بر ارزیابی داروهای ضد ویروسی دیگر با اثر مستقیم تمرکز داشته باشیم. هیچ شواهدی را برای ارزیابی دیگر آمینوآدامانتان‌ها در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده به منظور توصیه یا رد استفاده از آنها پیدا نکردیم.
حدود 3% از جمعیت جهان یا تقریبا 160 میلیون نفر مبتلا به عفونت ویروس هپاتیت C هستند. نسبت متغیری از افراد مبتلا (5% تا 40%) دچار نشانه‌های بالینی بیماری می‌شوند. از این رو، ویروس هپاتیت C یکی از علل اصلی موربیدیتی و مورتالیتی مرتبط با کبد همراه با فیبروز کبدی، سیروز کبدی مرحله نهایی، و هپاتوسلولار کارسینوما، به عنوان پیامدهای بالینی غالب، است. ترکیبی از درمان با اینترفرون-آلفا پگیله شده (peg) و ریباویرین (ribavirin) موجب دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار (یعنی RNA ویروس هپاتیت C غیر قابل تشخیص در سرم با تست حساسیت (sensitivity) طی شش ماه پس از پایان درمان) در تقریبا 40% تا 80% از بیماران تحت درمان، بسته به ژنوتیپ ویروس، می‌شود. اخیرا دسته جدیدی از داروها برای عفونت هپاتیت C پدید آمده‌اند، داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم، که در ترکیب با درمان استاندارد یا به تنهایی می‌توانند منجر به پاسخ ویروسی پایدار در 80% یا بیشتر از بیماران تحت درمان شود. آمینوآدامانتان‌ها (aminoadamantanes)، عمدتا آمانتادین (amantadine)، داروهای ضد ویروسی هستند که برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت C مزمن استفاده می‌شوند. پیش از این آمانتادین را در برابر دارونما (placebo) یا عدم مداخله به‌طور سیستماتیک مرور کرده‌ایم و هیچ تاثیر قابل‌توجهی را از آمانتادین بر مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) یا موربیدیتی کبدی و بر عوارض جانبی در بیماران مبتلا به هپاتیت C پیدا نکردیم. به‌طور کلی، تاثیر قابل‌توجهی را از آمانتادین بر پاسخ ویروسی پایدار مشاهده نکردیم. در این مرور، آمینوآدامانتان‌ها را در برابر داروهای ضد ویروسی دیگر به‌طور سیستماتیک مرور می‌کنیم.
ارزیابی تاثیرات مفید و مضر آمینوآدامانتان‌ها در برابر داروهای ضد ویروسی دیگر برای بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت C با انجام یک مرور سیستماتیک همراه با متاآنالیز و تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (1996 تا دسامبر 2013) ، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (شماره 11 از 12، سال 2013)؛ MEDLINE (1946 تا دسامبر 2013)؛ EMBASE (1974 تا دسامبر 2013)؛ Science Citation Index EXPANDED (1900 تا دسامبر 2013)، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت ( www.who.int/ictrp )؛ Google Scholar و Eudrapharm تا دسامبر 2013. علاوه بر این، جست‌وجوی متون کامل تا دسامبر 2013 انجام شد.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای ارزیابی آمینوآدامانتان‌ها در شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت مزمن ویروس هپاتیت C.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم به استخراج داده‌ها پرداختند. برای آنالیز آماری داده‌های دو حالتی (dichotomous data) با استفاده از خطر نسبی (RR) با 95% فواصل اطمینان (CI) از نرم‌افزار RevMan Analysis استفاده شد. حوزه‌های روش‌شناسی (methodology) برای ارزیابی خطر خطاهای سیستماتیک («سوگیری (bias)») استفاده شدند. از تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی برای ارزیابی خطر خطاهای تصادفی (random errors) («بازی شانس») استفاده کردیم.
شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده با 581 شرکت‌کننده مبتلا به هپاتیت C مزمن در این مرور گنجانده شدند. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. کارآزمایی‌های وارد شده آمانتادین را در برابر دیگر داروهای ضد ویروسی مقایسه کردند: ریباویرین، مایکوفنولات موفتيل (mycophenolate mofetil)، اینترفرون-آلفا، یا اینترفرون-گاما. بسته به زمانی که کارآزمایی انجام شد، درمان ضد ویروسی استاندارد (اینترفرون-آلفا، اینترفرون-آلفا به علاوه ریباویرین، یا پگ اینترفرون-آلفا)، به‌طور مساوی برای گروه‌های مداخله و کنترل در پنج کارآزمایی تجویز شد. چهار کارآزمایی آمانتادین را در برابر ریباویرین مقایسه کردند . هیچ موردی از مرگ‌ومیر یا موربیدیتی مرتبط با کبد در دو گروه مداخله وجود نداشت (0/216 (0%) در برابر 0/211 (0%)؛ 4 کارآزمایی؛ کیفیت بسیار پائین شواهد). خطر کمتر تخمین زده شده برای عوارض جانبی (جدی) منجر به قطع درمان با آمانتادین، غیر دقیق بود (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.27 تا 1.16؛ بر اساس 10/216 (5%) در برابر 18/211 (9%) شرکت‌کننده در 4 کارآزمایی؛ کیفیت بسیار پائین شواهد). شرکت‌کنندگان با عدم موفقیت در دستیابی به پاسخ ویروسی پایدار در گروه آمانتادین بیشتر از گروه ریباویرین بودند (206/216 (96%) در برابر 176/211 (84%)؛ RR: 1.14؛ 95% CI؛ 1.07 تا 1.22؛ 4 کارآزمایی؛ کیفیت پائین شواهد). آمانتادین در برابر ریباویرین اغلب در دستیابی به پاسخ بیوشیمیایی در پایان پیگیری شکست خورد (41/46 (89%) در برابر 31/46 (67%)؛ RR: 1.31؛ 95% CI؛ 1.05 تا 1.63؛ 2 کارآزمایی؛ کیفیت بسیار پائین شواهد). یک کارآزمایی آمانتادین را در برابر مایکوفنولات موفتیل مقایسه کرد . تفاوت معنی‌داری میان دو گروه درمانی وجود نداشت، به جز اینکه آمانتادین از نظر پیامد عدم موفقیت در دستیابی به پاسخ ویروسی در پایان درمان نسبت به مایکوفنولات موفتیل پائین‌تر بود (شواهد با کیفیت پائین). یک کارآزمایی آمانتادین را در برابر اینترفرون-آلفا یا اینترفرون-گاما مقایسه کرد . هر دو مقایسه تفاوت‌های معنی‌داری را در پیامدهای درمان نشان ندادند (کیفیت بسیار پائین شواهد). تاثیرات مشاهده شده می‌توانند به دلیل تاثیرات واقعی، خطاهای سیستماتیک (سوگیری (bias)) یا خطاهای تصادفی (random errors) (بازی شانس) بوده باشند. این نفوذ احتمالی بر تاثیر مشاهده شده توسط بازی شانس به این دلیل است که تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی نتوانست یافته‌های ما را تایید کند. به دلیل فقدان داده‌های معتبر در تمامی مقایسه‌های کارآزمایی، نتوانستیم برای شکست در دستیابی به بهبود بافت‌شناسی و کیفیت زندگی، متاآنالیزی را انجام دهیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.