سوال مطالعه مروری
آیا راپامایسین (rapamycin) یا راپالوگ‌ها (rapalogs) می‌توانند شدت نشانههای بالینی را در افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده کاهش دهند؟
پیشینه
توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex) یک بیماری ژنتیکی ناشی از جهش در ژن‌‌های TSC1 یا TSC2 است که بر چندین عضو، مانند مغز، کلیه‌‌ها، قلب، ریه‌‌ها و پوست، تاثیر می‌‌گذارد. میزان بروز آن تقریبا یک در هر 6000 نفر است. مطالعات قبلی، مزایای بالقوه راپامایسین یا راپالوگ‌ها را در درمان افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده نشان داده‌‌اند. اگرچه در حال حاضر اورولیموس (everolimus) (یک راپالوگ) توسط FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) و EMA (آژانس دارویی اروپا) برای درمان تومورهای مرتبط با توبروس اسکلروزیس پیچیده (آنژیومیولیپومای کلیوی (renal angiomyolipoma) و ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما (subependymal giant cell astrocytoma)) تایید شده، استفاده از این داروها برای درمان دیگر نشانههای این بیماری هنوز به اثبات نرسیده است. هدف از این مرور، گردآوری کارآزماییهای بالینی در این زمینه برای تایید ارزش بالینی راپامایسین و راپالوگ‌ها در مدیریت بالینی نشانههای مختلف توبروس اسکلروزیس پیچیده است.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا این تاریخ به‌روز است: 15 جولای 2022.
ویژگی‌های مطالعه
این مرور شامل 10 مطالعه با 1008 فرد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده در سنین میان سه ماه و 65 سال بود . با این حال، یک مطالعه شامل پنج فرد مبتلا به لیمفانژیولیومیوماتوزیز اسپورادیک (sporadic lymphangioleiomyomatosis) (بدون توبروس اسکلروزیس پیچیده) بود که نتوانستیم آن را از آنالیز حذف کنیم. مطالعات به مقایسه راپامایسین یا راپالوگ‌ها با دارونما (placebo) (که حاوی هیچ ماده فعالی نیست) پرداخته و افراد به‌طور تصادفی به یک درمان یا درمان دیگر اختصاص یافتند. طول دوره مطالعات متنوع بود. دو مطالعه توسط شرکت داروسازی Novartis تامین اعتبار شدند.
نتایج کلیدی
اورولیموس خوراکی (یک راپالوگ) باعث افزایش تعداد افرادی شد که به کاهش 50% در اندازه ساب‌اپاندیمال ژانت‌سل آستروسیتوما و آنژیومیولیپومای کلیوی دست یافتند، فراوانی تشنج را نیز به میزان 25% تا 50% کاهش داد. اورولیموس خوراکی هم‌چنین از نظر پاسخ به ضایعات پوستی مزیت داشت. با این حال، کسانی که درمان سیستمیک را دریافت کردند، احتمالا در مقایسه با افرادی که درمان نشدند، در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به هرگونه عارضه جانبی قرار گرفتند. تعداد بیشتری از افراد دریافت کننده درمان سیستمیک در مقایسه با افرادی که با دارونما درمان شدند، دچار عوارض جانبی شدید و عوارض جانبی شدند که باعث شد از کارآزمایی کناره‌گیری کرده، درمان را به‌طور موقت متوقف کرده یا دوز دارو را کاهش دهند.
راپامایسین موضعی نسبت افرادی را که به هرگونه ضایعات پوستی و احتمالا آنژیوفیبروم صورت (facial angiofibroma) پاسخ دادند، افزایش داد. فقدان راپامایسین موضعی باعث افزایش نسبت افرادی شد که بدتر شدن ضایعات پوستی را گزارش کردند. هم‌چنین نشان داده شده که راپامایسین موضعی، نمره بهبودی و رضایت بیمار را افزایش می‌دهد. با این حال، کسانی که درمان موضعی را دریافت کردند، احتمالا در مقایسه با افرادی که درمان نشدند، در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به هرگونه عارضه جانبی، اما نه عوارض جانبی شدید، قرار دارند.
قطعیت شواهد
همه مطالعات وارد شده عموما با خطر پائین سوگیری (bias) در طراحی مطالعه مواجه بودند. چهار مورد از این مطالعات، خطر بالای سوگیری (bias) را در چند زمینه طراحی مطالعه نشان دادند، از جمله اینکه شرکت‌کنندگان می‌دانستند که درمان به آنها داده شده یا دارونما، و هم‌چنین وجود داده‌های ناقص در آنالیزهای نهایی. در هشت مورد از مطالعات، به اطلاعات مهمی از نویسندگان کارآزمایی در چندین حوزه طراحی مطالعه نیاز داریم تا بتوانیم قضاوتی با کیفیت در مورد آن حوزه‌ها داشته باشیم، مانند اینکه افراد می‌دانستند در کدام گروه قرار داشتند یا خیر، شرکت‌کنندگان می‌دانستند که درمان به آنها داده شده یا دارونما، پرسنل پژوهشی می‌دانستند که شرکت‌کنندگان درمان را دریافت کردند یا دارونما، فردی که تاثیر مداخله را ارزیابی می‌کند می‌دانست که شرکت‌کنندگان درمان را دریافت کردند یا دارونما، و وجود داده‌های ناقص در آنالیزهای نهایی. در هشت مطالعه، برخی از نویسندگانی که کارمند، صاحب سهام، یا مشاور بودند یا کمک‌های مالی را از تولید کنندگان محصولات مورد بررسی دریافت کردند، در طراحی مطالعه، بحث، پژوهش، نظارت بر گردآوری داده‌ها و آنالیز و تفسیر داده‌ها مشارکت داشتند. این مطالعات هم‌چنین توسط تولید کنندگان محصولات مورد بررسی حمایت شدند.
شواهد حاصل از مطالعاتی که از تجویز سیستمیک استفاده کردند، سطوح مختلفی را از قطعیت شواهد نشان دادند. شواهدی را با قطعیت بالا حاکی از کاهش اندازه آنژیومیولیپومای کلیوی به میزان 50%، پاسخ به ضایعات پوستی و عوارض جانبی پیدا کردیم. شواهد مرتبط با به پیامدهای مربوط به 50% کاهش در اندازه SEGA، فراوانی تشنج و تعداد شرکت‌کنندگان با افزایش سطح کراتینین، دارای قطعیت متوسط بودند. پیامدهای مربوط به به‌زیستی (well-being) شرکت‌کنندگان شواهدی با قطعیت پائین داشتند.
شواهد حاصل از مطالعاتی که از تجویز موضعی دارو استفاده کردند، سطوح مختلفی را از قطعیت نشان دادند. شواهدی را با قطعیت بالا برای بهبود هرگونه ضایعات پوستی پیدا کردیم. شواهدی را با قطعیت متوسط برای عوارض جانبی به دست آوردیم. پیامدهای مربوط به پاسخ به آنژیوفیبروم صورت، پلاک سفالیک، و به‌زیستی شرکت‌کنندگان دارای شواهد با قطعیت پائین بودند.
اورولیموس خوراکی در مقایسه با دارونما، اندازه SEGA و آنژیومیولیپومای کلیوی را تا 50% کاهش داده، دفعات وقوع تشنج را تا 25% و 50% کم کرده و تاثیرات مفیدی را روی ضایعات پوستی، بدون تفاوت در تعداد کل AEها، اعمال می‌کند؛ با این حال، شرکت‌کنندگان بیشتری در گروه درمان به کاهش دوز، قطع درمان یا ترک مطالعه نیاز داشتند و در مقایسه با دارونما، دچار AEهای جدی‌تری شدند.
راپامایسین موضعی، پاسخ به ضایعات پوستی و آنژیوفیبروم صورت، نمره بهبودی، رضایت و خطر وقوع هرگونه AE را افزایش می‌دهد، اما عوارض جانبی شدید را بیشتر نمی‌کند.
این مرور از تجویز اورولیموس خوراکی برای مدیریت بالینی آنژیومیولیپومای کلیوی، SEGA، تشنج و ضایعات پوستی، و از مصرف راپامایسین موضعی برای آنژیوفیبروم صورت پشتیبانی می‌کند، اما باید در مورد خطر بروز AEهای شدید محتاط بود.
مزایای بالقوه راپامایسین (rapamycin) یا راپالوگ‌ها (rapalogs) در درمان افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس پیچیده (tuberous sclerosis complex; TSC) نشان داده شده‌اند. در حال حاضر اورولیموس (everolimus) (یک راپالوگ) فقط برای آنژیومیولیپومای کلیوی (renal angiomyolipoma) مرتبط با TSC و ساب‌اپاندیمال ژانت سل آستروسیتوما (subependymal giant cell astrocytoma; SEGA) تایید شده، اما برای دیگر تظاهرات TSC تاییدیه نگرفته است. به منظور ایجاد شواهدی برای راپامایسین یا راپالوگ‌ها در مدیریت بالینی تظاهرات مختلف TSC، انجام یک مرور سیستماتیک ضروری است. این یک مرور به‌روز شده است.
تعیین اثربخشی راپامایسین یا راپالوگ‌ها در افراد مبتلا به TSC برای کاهش اندازه تومور و دیگر تظاهرات آن، و ارزیابی بی‌خطری (safety) راپامایسین یا راپالوگ‌ها در رابطه با عوارض جانبی آنها.
مطالعات مرتبط را از پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ Ovid MEDLINE و پایگاه‌های ثبت کارآزماییهای در حال انجام، بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله، شناسایی کردیم. خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و کتاب چکیده مقالات کنفرانس‌ها را جست‌وجو کردیم.
تاریخ آخرین جست‌وجوها: 15 جولای 2022.
کارآزماییهای تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهای انجام شده با موضوع راپامایسین یا راپالوگ‌ها در افراد مبتلا به TSC.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) هر مطالعه را ارزیابی کردند؛ نویسنده سوم مرور، داده‌های استخراج شده و خطر سوگیری را تایید کرد. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
نسخه به‌روز شده فعلی، هفت RCT را اضافه کرد و تعداد کل را به 10 RCT رساند (با 1008 شرکت‌کننده در سنین 3 ماه تا 65 سال؛ 484 مرد). همه تشخیص‌های TSC بر اساس حداقل معیارهای اجماع نظر انجام شدند. در مطالعات موازی، 645 شرکت‌کننده مداخلات فعال و 340 شرکت‌کننده دارونما (placebo) دریافت کردند. شواهد از قطعیت پائین تا بالایی برخوردار بوده و کیفیت مطالعات مختلط است؛ دامنه‌ها عمدتا با خطر پائین سوگیری مواجه هستند، اما یک مطالعه دارای خطر بالای سوگیری عملکرد (performance bias) (عدم کورسازی (blinding)) و سه مطالعه دارای خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) بودند. تولید کنندگان محصولات مورد بررسی از هشت مطالعه حمایت کردند.
تجویز سیستمیک دارو
شش مطالعه (703 شرکت‌کننده) اورولیموس (راپالوگ) را به صورت خوراکی تجویز کردند. اندازه آنژیومیولیپومای کلیوی در تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در بازوی مداخله تا 50% کاهش یافت (خطر نسبی (RR): 24.69؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 3.51 تا 173.41؛ P = 0.001؛ 2 مطالعه، 162 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا). در بازوی مداخله، اندازه تومور SEGA در شرکت‌کنندگان بیشتری در بازوی مداخله تا 50% کاهش یافت (RR: 27.85؛ 95% CI؛ 1.74 تا 444.82؛ P = 0.02؛ 1 مطالعه؛ 117 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و پاسخ‌های پوستی بیشتری را گزارش کردند (RR: 5.78؛ 95% CI؛ 2.30 تا 14.52؛ P = 0.0002؛ 2 مطالعه؛ 224 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). در یک مطالعه 18 هفته‌ای (366 شرکت‌کننده)، مداخله منجر به کاهش 25% در تشنج (RR: 1.63؛ 95% CI؛ 1.27 تا 2.09؛ P = 0.0001) یا کاهش 50% در تشنج (RR: 2.28؛ 95% CI؛ 1.44 تا 3.60؛ P = 0.0004) شد؛ اما تفاوتی در تعداد افرادی که از تشنج رهایی یافتند، وجود نداشت (RR: 5.30؛ 95% CI؛ 0.69 تا 40.57؛ P = 0.11) (شواهد با قطعیت متوسط). یک مطالعه (42 شرکت‌کننده) تفاوتی را در بروز بیماری عصبی-شناختی (neurocognitive)، عصبی-روان‌پزشکی (neuropsychiatry)، رفتاری، تکامل حسی و حرکتی نشان نداد (شواهد با قطعیت پائین).
مجموع عوارض جانبی (AEs) میان گروه‌ها تفاوتی نداشت (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.22؛ P = 0.16؛ 5 مطالعه؛ 680 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). با این حال، گروه مداخله دچار AEهای بیشتری شدند که به ترک، قطع درمان یا کاهش دوز انجامیدند (RR: 2.61؛ 95% CI؛ 1.58 تا 4.33؛ P = 0.0002؛ 4 مطالعه؛ 633 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، هم‌چنین بروز AEهای شدیدتری گزارش شد (RR: 2.35؛ 95% CI؛ 0.99 تا 5.58؛ P = 0.05؛ 2 مطالعه؛ 413 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا).
تجویز موضعی (پوستی)
چهار مطالعه (305 شرکت‌کننده) راپامایسین را به صورت موضعی تجویز کردند. تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در بازوی مداخله به ضایعات پوستی پاسخ نشان دادند (RR: 2.72؛ 95% CI؛ 1.76 تا 4.18؛ P < 0.00001؛ 2 مطالعه؛ 187 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) و شرکت‌کنندگان بیشتری در بازوی دارونما بدتر شدن ضایعات پوستی را گزارش کردند (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.49؛ 1 مطالعه؛ 164 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا). تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در بازوی مداخله به آنژیوفیبروم صورت (facial angiofibroma) در یک تا سه ماه (RR: 28.74؛ 95% CI؛ 1.78 تا 463.19؛ P = 0.02) و سه تا شش ماه (RR: 39.39؛ 95% CI؛ 2.48 تا 626.00؛ P = 0.009؛ شواهد با قطعیت پائین) پاسخ دادند. نتایج مشابهی برای پلاک‌های سفالیک در یک تا سه ماه (RR: 10.93؛ 95% CI؛ 0.64 تا 186.08؛ P = 0.10) و سه تا شش ماه (RR: 7.38؛ 95% CI؛ 1.01 تا 53.83؛ P = 0.05؛ شواهد با قطعیت پائین) مشاهده شد. در تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان که دارونما مصرف کردند، وخامت ضایعات پوستی مشاهده شد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.49؛ P < 0.0001؛ 1 مطالعه؛ 164 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). بازوی مداخله نمره بهبود عمومی بالاتری را گزارش کرد (MD: -1.01؛ 95% CI؛ 1.68- تا 0.34-؛ P < 0.0001)، اما هیچ تفاوتی به‌طور خاص در زیر گروه بزرگسالان دیده نشد (MD: -0.75؛ 95% CI؛ 1.58- تا 0.08؛ P = 0.08؛ 1 مطالعه؛ 36 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). شرکت‌کنندگان در بازوی مداخله رضایت بیشتری را نسبت به دارونما گزارش کردند (MD: -0.92؛ 95% CI؛ 1.79- تا 0.05-؛ P = 0.04؛ 1 مطالعه؛ 36 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، اگرچه باز هم تفاوتی میان بزرگسالان وجود نداشت (MD: -0.25؛ 95% CI؛ 1.52- تا 1.02؛ P = 0.70؛ 1 مطالعه؛ 18 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). گروه‌ها از نظر تغییر کیفیت زندگی در شش ماه تفاوتی نداشتند (MD: 0.30؛ 95% CI؛ 1.01- تا 1.61؛ P = 0.65؛ 1 مطالعه؛ 62 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
درمان منجر به خطر بالاتر بروز هرگونه AE در مقایسه با دارونما شد (RR: 1.72؛ 95% CI؛ 1.10، 2.67؛ P = 0.02؛ 3 مطالعه؛ 277 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ اما تفاوتی میان گروه‌ها در AEهای شدید دیده نشد (RR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.19 تا 3.15؛ P = 0.73؛ 1 مطالعه؛ 179 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.