سوال مطالعه مروری
اثربخشی مطلوب افلیبرسپت چگونه است و میزان ایمن بودن آن برای درمان افراد مبتلا به دژنراسیون ماکولای وابسته به سن نئوواسکولار در مقایسه با سایر روش‌های درمانی که در حال حاضر از آنها استفاده می‌شود (رانیبیزوماب (ranibizumab) و بواسیزوماب (bevacizumab)) یا عدم درمان تا چه حد است؟
پیشینه
یکی از دلایل از دست دادن بینایی در مرکز چشم، نوعی بیماری به نام دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) است. AMD در بسیاری از افراد مسن در کشورهای توسعه یافته موجب نابینایی می‌شود. تخمین زده می‌شود که در سراسر جهان، تقریبا 9% از افراد (یکی از هر 11 نفر) در سنین بین 45 تا 85 سال دچار AMD باشند. حدود 10% از افراد مبتلا به AMD گرفتار نوعی AMD به نام AMD نئوواسکولار (مرطوب) می‌شوند، عامل این بیماری ایجاد عروق خونی جدید در لایه داخلی چشم به نام مشیمیه (کوروئید) است. اگر بیمار مبتلا به این نوع AMD درمان نشود، چشم مبتلا ممکن است بینایی خود را از دست داده و مشکلات دیگر مربوط به نابینایی به وجود آید.
هنگامی که یک پروتئین به نام فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A؛ (vascular endothelial growth factor A; VEGF-A) عروق خونی را تحریک کند، این عروق رشد می‌کنند. داروهایی که موجب انسداد این پروتئین می‌شوند، داروهای آنتی-VEGF هستند که به چشم تزریق می‌شوند، این داروها از حجم مایع جمع شده در پشت چشم می‌کاهند و همزمان سرعت رشد عروق خونی تازه را تقلیل می‌دهند یا اینکه آنها را کوچک می‌کنند. تا پیش از آنکه داروی افلیبرسپت (aflibercept) در دسترس قرار بگیرد، رانیبیزوماب و بواسیزوماب شایع‌ترین داروهای آنتی-VEGF از سال 2006 تا سال 2011 بودند. افلیبرسپت به منظور پیوند محکم‌تر با VEGF ساخته شد، بنابراین، افلیبرسپت مدت‌ها پس از تزریق هم‌چنان به تاثیرگذاری خود ادامه می‌دهد و از این رو، بیماران در مقایسه با رانیبیزوماب و بواسیزوماب نیاز کمتری به تزریق افلیبرسپت دارند.
جزئیات مطالعه
ما دو کارآزمایی را یافتیم که در آنها جمعا 2457 شرکت‌کننده مبتلا به AMD نئوواسکولار حضور داشتند. این کارآزمایی‌ها در بسیاری از جهات شبیه به هم بودند، با این تفاوت که آنها در مکان‌های مختلف انجام شدند. یکی از این کارآزمایی‌ها تنها در شمال آمریکا صورت گرفت و دیگری در بسیاری از کشورها و در بسیاری از نقاط جهان انجام شبیه بود. در هر دو کارآزمایی تزریق افلیبرسپت به چشم در برابر تزریق رانیبیزوماب مقایسه شد، بودجه این دو کارآزمایی را شرکت تولید کننده افلیبرسپت تامین کرد. تا پیش از این، هیچ کارآزمایی یافت نشد که در آن تزریق افلیبرسپت در برابر بواسیزوماب به چشم با هم مقایسه شده باشند. آخرین جست‌وجوی ما برای کارآزمایی‌ها به تاریخ 30 نوامبر 2015 برمی‌گردد.
نتایج کلیدی
شرکت‌کنندگانی که تحت درمان با افلیبرسپت یا رانیبیزوماب قرار گرفتند، یک سال پس از آغاز درمان، به یک میزان شاهد بهبودی در حدت بینایی خود بودند. در اکثر موارد، چشم‌هایی که تحت درمان قرار داشتند، دچار از دست رفتن حاد بینایی نشدند و در بیشتر چشم‌هایی که با افلیبرسپت یا رانیبیزوماب درمان شدند نیز موارد از دست رفتن جدی بینایی حتی از این هم کمتر بود. عوارض جانبی جدی چشمی در هر دو گروه دریافت کننده افلیبرسپت و رانیبیزوماب به ندرت گزارش شد. بروز تاثیرات جانبی جدی سلامت، مانند خونریزی داخلی، سکته مغزی و فشار خون بالا، بین دو گروه دریافت کننده افلیبرسپت و رانیبیزوماب قابل مقایسه بود؛ با این حال، تعداد حوادث گزارش شده اندک بود. بنابراین، در خصوص تفاوت‌های احتمالی در عوارض جانبی گزارش شده میان افراد دریافت کننده افلیبرسپت یا رانیبیزوماب، نامطمئن هستیم.
کیفیت شواهد
دو کارآزمایی مشخص شده، طراحی بسیار مناسبی داشتند و قضاوت ما این بود که کیفیت شواهد در آنها برای پیامدهای مربوط به بینایی بالا است. قضاوت ما درباره کیفیت بالای شواهد بدان معنا است که بسیار بعید به نظر می‌رسد پژوهش‌های آتی بتواند نتیجه‌گیری‌های ما را تغییر دهد. به دلیل عدم-قطعیت در خصوص عوارض جانبی با توجه به تعداد اندک وقوع رویدادها، کیفیت شواهد مربوط به عوارض جانبی را در حد متوسط ارزیابی کردیم. قضاوت ما درباره متوسط بودن کیفیت شواهد بدان معنا است که پژوهش در آینده ممکن است تاثیر مهمی بر نتیجه‌گیری‌های ما داشته باشد.
نتایج این مرور، سندی بر مقایسه اثربخشی بین افلیبرسپت در برابر رانیبیزوماب برای حدت بینایی و پیامدهای مورفولوژی در چشم‌های دچار AMD نئوواسکولار است. اطلاعات موجود درباره عوارض هر یک از داروها نشان می‌دهد که مشخصات بی‌خطری افلیبرسپت با مشخصات رانیبیزوماب قابل مقایسه است؛ با این حال، شمار شرکت‌کنندگانی که دچار عوارض جانبی شدند، ناچیز بود، این امر موجب تخمین غیر-دقیق از اندازه تاثیرگذاری مطلق و نسبی می‌شود. هشت هفته رژیم با دوز مشخص مصرف افلیبرسپت از کاهش نیاز به درمان در مقایسه با رژیم‌های دوز ماهانه حکایت دارد، از این رو، بالقوه احتمال کاهش بار (burden) درمانی و خطرات مرتبط با تزریق مداوم وجود دارد.
از دست دادن بینایی مرکزی ناشی از بیماری دژنراسیون ماکولا وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) علت اصلی نابینایی میان سالمندان در کشورهای توسعه یافته است. مشخصه AMD نئوواسکولار، نئوواسکولاریزاسیون مشیمیه (choroidal neovascularization; CNV) است. رشد عروق خونی تازه در بیماران مبتلا به AMD نئوواسکولار از طریق فرآیند پیچیده‌ای شامل یک پروتئین سیگنال به نام فاکتور رشد اندوتلیال عروقی A؛ (vascular endothelial growth factor A; VEGF-A) صورت می‌گیرد. داروهای آنتی-VEGF که موجب انسداد این پروتئین می‌شوند، عبارتند از: رانیبیزوماب (ranibizumab)، پگاپتانیب (pegaptanib) و افلیبرسپت (aflibercept).
ارزیابی و مقایسه اثربخشی و بی‌خطری تزریق‌های داخل زجاجیه (intravitreal) افلیبرسپت در برابر رانیبیزوماب (ranibizumab)، بواسیزوماب (bevacizumab) یا درمان ساختگی برای بیماران مبتلا به AMD نئوواسکولار.
این موارد را جست‌وجو کردیم: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های بالینی کاکرین (CENTRAL) (شامل پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه چشم و بینایی در کاکرین) (شماره 11؛ 2015)؛ Ovid MEDLINE؛ Ovid MEDLINE در استنادات نمایه نشده و در حال انجام دیگر؛ Ovid MEDLINE Daily؛ Ovid OLDMEDLINE (ژانویه 1946تا نوامبر 2015)؛ EMBASE (ژانویه سال 1980 تا نوامبر 2015)؛ PubMed (از 1948 تا نوامبر 2015)؛ بانک اطلاعاتی منابع علمی سلامت آمریکای لاتین و کارائیب (LILACS) (از 1982 تا نوامبر 2015)؛ متارجیستری از کارآزمایی‌های کنترل شده (mRCT) (در www.controlled-trials.com) (آخرین جست‌وجو 4 دسامبر 2014)؛ ClinicalTrials.gov (در www.clinicaltrials.gov)؛ و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت (WHO) (www.who.int/ictrp/search/en). در جست‌وجوهای الکترونیکی برای کارآزمایی‌ها محدودیت زبانی یا تاریخی لحاظ نکردیم. آخرین جست‌وجوی ما در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی به تاریخ 30 نوامبر 2015 بازمی‌گردد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد مرور کردیم که در آنها درمان با افلیبرسپت به صورت تک-درمانی، همراه با درمان با رانیبیزوماب، بواسیزوماب یا درمان ساختگی (sham) در شرکت‌کنندگان مبتلا به AMD نئوواسکولار که درمان در آنها بی‌اثر بوده، مقایسه شده بود.
از پروسیجرهای روش‌شناسی استاندارد مرکز همکاری‌های کاکرین برای غربالگری، استخراج داده‌ها و ارزیابی مطالعه استفاده کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به بررسی رکوردها و استخراج داده‌ها پرداخته و خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را ارزیابی کردند؛ در صورت لزوم، با گفت‌وگو با نویسنده سوم مرور یا کمک گرفتن از او، موارد اختلاف را حل و فصل کردیم.
دو RCT (در کل با حضور 2457 شرکت‌کننده، 2457 چشم) را وارد کردیم. شرکت‌کنندگان کارآزمایی مبتلا به AMD نئوواسکولار با ضایعات نئوواسکولار مشیمیه subfoveal فعال بودند. در هر دو کارآزمایی از پروتکل واحدی پیروی شده و داروی افلیبرسپت در دوزهای مختلف در برابر رانیبیزوماب، در کشورهای گوناگون مقایسه شده بود. در یک کارآزمایی شرکت‌کنندگانی از ایالات متحده و کانادا حضور داشتند و کارآزمایی دوم در 172 پایگاه در اروپا، حوزه اقیانوس آرام در آسیا و اقیانوسیه، آمریکای لاتین و خاورمیانه انجام شده بود. سطح کلی کیفیت شواهد بالا بود و کارآزمایی‌های وارد شده در اغلب حوزه‌های تحت بررسی خطر سوگیری پائینی داشتند، با این حال، تامین مالی هر دو کارآزمایی را تولید کنندگان افلیبرسپت عهده‌دار شده بودند. به منظور آنالیز گروه‌های دریافت کننده افلیبرسپت، ما آنها را بدون در نظر گرفتن دوز مصرفی در یک گروه واحد ادغام کرده و به آنالیز آنها پرداختیم.
پیامدهای حدت بینایی بین گروه‌های دریافت کننده افلیبرسپت و رانیبیزوماب یکسان بود، در عرض یک سال، شرکت‌کنندگان در گروه‌های دریافت کننده افلیبرسپت میانگین تغییر را در بهترین حدت بینایی اصلاح شده (best-corrected visual acuity; BCVA) از سطح پایه، مشابه با شرکت‌کنندگان در گروه‌های دریافت کننده رانیبیزوماب از خود نشان دادند (تفاوت میانگین (MD): 0.15- در Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letters؛ 95% فاصله اطمینان (95% CI): 1.47- تا 1.17؛ شواهد با کیفیت بالا). در عرض دو سال، میانگین تغییر در BCVA از سطح پایه 7.2 ETDRS letters برای گروه‌های دریافت کننده افلیبرسپت در برابر 7.9 برای گروه‌های دریافت کننده رانیبیزوماب بود. برای محاسبه فواصل اطمینان داده‌های کافی در دسترس نبود.
نسبت شرکت‌کنندگانی که 15 حرف یا بیشتر حرف از fifteen or more letters of BCVA) BCVA) را طی یک سال پیگیری به دست آورده بودند، حدود 32% برای هر دو گروه دریافت کننده افلیبرسپت و رانیبیزوماب بود (RR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.11؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ این نسبت، برای دو سال پیگیری نیز حدود 31% بود (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.12؛ شواهد با کیفیت بالا). در طول یک سال، به طور یکسان نسبت کمی از شرکت‌کنندگان در گروه‌های دریافت کننده افلیبرسپت و رانیبیزوماب 15 حرف را از BCVA یا بیشتر از دست دادند (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.30؛ شواهد با کیفیت بالا)؛ این پیامد برای دو سال پیگیری گزارش نشده بود. داده‌های مربوط به نسبت شرکت‌کنندگان با BCVA بدتر از 20/200 در یک یا دو سال پیگیری گزارش نشده بود.
میزان بهبود در پیامدهای مورفولوژی مربوط به شرکت‌کنندگان تحت درمان با افلیبرسپت یا رانیبیزوماب طبق ارزیابی تصاویر (ضخامت مرکزی شبکیه چشم و اندازه CNV) یکسان بود. در یک سال، نسبت چشم‌هایی که دچار خشکی شبکیه چشم شده بودند، بین گروه‌های تحت درمان با افلیبرسپت یا رانیبیزوماب یکسان بود (نبود مایع درون شبکیه چشم کیستیک و مایع زیر شبکیه در توموگرافی انسجام نوری (optical coherence tomography; OCT) مشابه بود؛ RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.14؛ شواهد با کیفیت بالا). افزون بر این، محققان هیچ تفاوتی را در کاهش سطح CNV بین چشم‌های تحت درمان با افلیبرسپت و رانیبیزوماب در یک سال گزارش نکردند (MD: -0.24 میلی‌متر مربع (mm2)؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.29؛ شواهد با کیفیت بالا). در خصوص نسبت چشم با نبود ترشح در آنژیوگرافی فلورسئین طی یک یا دو سال پیگیری، گزارشی مشاهده نشد.
به طور کلی، وقوع عوارض جانبی سیستمیک حاد طی یک سال در گروه‌های تحت درمان با افلیبرسپت و رانیبیزوماب، یکسان و قابل مقایسه بود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.25). در گروه تحت درمان با افلیبرسپت خطر بروز هرگونه عوارض جانبی جدی چشمی کمتر از گروه تحت درمان با رانیبیزوماب بود، اما تخمین احتمال خطر غیر-دقیق است (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.07). با توجه به عدم-دقت، کیفیت شواهد را برای همه عوارض جانبی در حد متوسط درجه‌بندی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.