سوال مطالعه مروری
آیا تجویز هورمون بارداری به داخل رحم زنان نابارور و تحت درمان کمک-باروری، مزیتی به همراه دارد؟
پیشینه
قدرت پائین باروری 15% از زوج‌ها را تحت تاثیر قرار می‌دهد و به صورت ناتوانی در باردار شدن به طور طبیعی پس از 12 ماه مقاربت جنسی منظم و محافظت نشده تعریف می‌شود. کمک-باروری (assisted reproduction) به پروسیجرهایی گفته می‌شود که شامل استفاده از اسپرم و تخمک‌ها در آزمایشگاه برای ایجاد جنین است که به داخل رحم انتقال می‌یابد (انتقال جنین (embryo transfer; ET)). تجویز هورمون بارداری طبیعی یا صناعی به داخل رحم زنان نابارور که تحت درمان کمک-باروری قرار دارند، یک رویکرد جدید است که شاید شانس داشتن کودک را افزایش دهد.
ویژگی‌های مطالعه
ما 17 مطالعه (4751 زن) را بررسی کردیم که تجویز هورمون بارداری را در برابر عدم استفاده از هورمون مقایسه کردند. هورمون طبیعی یا صناعی در دوزهای متغیر در زمان‌های مختلف پیش از ET تجویز شد.
نتایج کلیدی
میزان‌های تولد زنده میان زنانی که ET روز سوم با تجویز داخل رحمی گنادوتروپین جفتی انسانی (human chorionic gonadotropin into the uterus; IC‐hCG) در دوز کم‌تر از 500 IU داشتند، در مقایسه با زنانی که ET روز سوم بدون تجویز هورمون بارداری داشتند، هیچ مزیتی را به نفع این مداخله نشان نداد و هم‌سو و سازگار با هیچ تفاوت اساسی یا مضرات با بزرگی نامعلوم بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین: یک مطالعه، 280 زن). در یک کلینیک با میزان تولد زنده معادل 49% در هر چرخه به دنبال ET روز سوم، استفاده از هورمون بارداری با دوز کم‌تر از 500 IU با میزان تولد زنده معادل 28% تا 50% خواهد بود.
میزان تولد زنده در زیرگروهی از زنان که ET روز سوم با دوز هورمون بارداری معادل 500 IU یا بیشتر داشتند، در مقایسه با زنانی که ET روز سوم بدون تجویز هورمون بارداری داشتند، افزایش نشان داد (شواهد با کیفیت متوسط: سه مطالعه؛ 914 زن). در یک کلینیک با میزان تولد زنده معادل 27% در هر چرخه، استفاده از هورمون بارداری با دوز 500 IU یا بیشتر با میزان تولد زنده معادل 36% تا 51% خواهد بود.
نتایج کارآزمایی تفاوت قابل توجهی را در تولد زنده میان ET روز پنجم با دوز هورمون بارداری 500 IU یا بیشتر، در مقایسه با زنانی که ET روز پنجم بدون تجویز هورمون بارداری داشتند، نشان نداد (شواهد با کیفیت متوسط: دو مطالعه؛ 1666 زن). در یک کلینیک با میزان تولد زنده معادل 36% در هر چرخه، استفاده از هورمون بارداری با دوز 500 IU یا بیشتر با میزان تولد زنده معادل 29% تا 38% خواهد بود.
ما مطمئن نیستیم که تجویز هورمون بارداری به داخل رحم در هر دوزی یا هر زمانی، سقط جنین را تحت تاثیر قرار می‌دهد (شواهد با کیفیت بسیار پائین: 11 مطالعه؛ 3927 زن).
شواهد برای بارداری بالینی میان زنانی که ET روز سوم با دوز هورمون بارداری کم‌تر از 500 IU داشتند، هیچ مزیتی را به نفع این مداخله نشان نداد و هم‌سو و سازگار با عدم وجود تفاوت اساسی یا مضرات با بزرگی نامعلوم بودند (شواهد با کیفیت بسیار پائین: یک مطالعه؛ 280 زن).
میزان بارداری بالینی در زیرگروهی از زنان که ET روز سوم با دوز هورمون بارداری معادل 500 IU یا بیشتر داشتند، در مقایسه با زنانی که ET روز سوم بدون تجویز هورمون بارداری داشتند، افزایش نشان می‌داد (شواهد با کیفیت متوسط: 12 مطالعه؛ 2186 زن).
نتایج کارآزمایی‌ها هیچ تفاوت قابل توجهی را در بارداری بالینی میان زنانی که ET روز پنجم با دوز هورمون بارداری معادل 500 IU یا بیشتر داشتند، در مقایسه با زنانی که ET روز پنجم بدون تجویز هورمون بارداری داشتند، نشان نداد (شواهد با کیفیت متوسط: چهار مطالعه؛ 2091 زن).
هیچ کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) به بررسی ET روز پنجم با دوز هورمون بارداری کم‌تر از 500 IU نپرداخت.
دیگر عوارض گزارش شده در مطالعات وارد شده عبارت بودند از بارداری خارج رحمی (که جنین خارج از رحم رشد کند)، بارداری هتروتوپیک (که جنین‌ها داخل و خارج از رحم رشد می‌کنند)، مرگ‌ومیر جنین، و سه-قلوزایی. تعداد حوادث اندک بودند و شواهد ناکافی با کیفیت بسیار پائین به ما اجازه نمی‌دهد که تعیین کنیم تفاوتی میان گروه‌ها وجود داشت یا خیر.
باید کارآزمایی‌های بیش‌تری با در نظر گرفتن تولد زنده به عنوان پیامد اولیه، برای شناسایی گروه‌هایی از زنانی که این مداخله برای آنها مزیتی به همراه خواهد داشت، انجام شود.
کیفیت شواهد
بسته به پیامد، کیفیت شواهد از بسیار پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی برای کیفیت کلی شواهد، خطر بالای سوگیری و عدم دقت جدی بود.
شواهدی با کیفیت متوسط وجود دارند که نشان می‌دهند زنان تحت درمان با انتقال جنین در مرحله تقسیم با استفاده از دوز IC‐hCG ≥ 500 IU، میزان بالاتری از تولد زنده دارند. شواهد کافی برای درمان IC‐hCG برای انتقال در مرحله بلاستوسیست وجود ندارد. باید کارآزمایی‌های بیش‌تری با در نظر گرفتن تولد زنده به عنوان پیامد اولیه، برای شناسایی گروه‌هایی از زنانی که این مداخله برای آنها مزیتی به همراه خواهد داشت، انجام شود. هیچ شواهدی وجود نداشت که نشان دهد سقط جنین به دنبال تجویز IC-hCG، صرف‌نظر از مرحله جنینی در انتقال یا دوز IC-hCG، کاهش می‌یابد. تعداد حوادث بسیار اندک بودند که بتوان در مورد عوارض دیگر نتیجه‌گیری کرد.
بیشتر زنانی که تحت درمان کمک-باروری قرار می‌گیرند به مرحله انتقال جنین (embryo transfer; ET) می‌رسند، اما نسبت جنین‌هایی که می‌توانند پس از ET با موفقیت کاشته شوند، از اواسط دهه 1990 کم مانده است. گنادوتروپین جفتی انسانی (human chorionic gonadotropin; hCG) هورمونی است که توسط سینسیتیوتروفوبلاست (syncytiotrophoblast) سنتز و آزاد می‌شود و نقش اساسی در کاشت جنین و مراحل اولیه بارداری دارد. تزریق داخل رحمی hCG از راه کاتتر ET در طول یک پروسیجر mock در حولوحوش زمان ET، رویکردی جدید است که برای بهبود پیامدهای کمک-باروری پیشنهاد شده است.
بررسی اینکه روش تجویز داخل رحمی (داخل حفره‌ای) هورمون hCG یا IC‐hCG در حولوحوش زمان ET، پیامدهای بالینی را در زنان نابارور تحت درمان کمک-باروری بهبود می‌بخشد یا خیر.
جست‌وجوها را در 9 ژانویه 2018 با استفاده از روش‌های کاکرین انجام دادیم.
ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) بودیم که IC‐hCG را در حولوحوش زمان ET، صرف‌نظر از زبان و کشور مبدا، بررسی کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، مطالعات را انتخاب، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را از مطالعات استخراج کردند و زمانی که داده‌ها در دسترس نبودند، تلاش کردند با نویسندگان تماس بگیرند. تجزیه‌و‌تحلیل‌های آماری را با استفاده از Review Manager 5 انجام دادیم. کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. پیامدهای اولیه، تولد زنده و سقط جنین و پیامدهای ثانویه، میزان بارداری بالینی و عوارض بودند.
هفده RCT تاثیرات تجویز IC‐hCG را برای 4751 زن نابارور که تحت درمان کمک-باروری بودند، بررسی کردند. IC-hCG در دوزهای متغیر در زمان‌های مختلف پیش از ET تجویز شد. hCG از ادرار زنان باردار یا از کشت‌های سلولی با استفاده از تکنولوژی DNA نوترکیب به دست آمد.
بسیاری از مطالعات (12/17) در حداقل یکی از هفت حوزه مورد بررسی، در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. مشکلات شایع شامل گزارش‌دهی نامشخص روش‌های مطالعه و فقدان کورسازی بود. محدودیت‌های اصلی برای کیفیت شواهد شامل خطر بالای سوگیری و عدم دقت جدی بودند.
برای تجزیه‌و‌تحلیل‌های تولد زنده و بارداری بالینی، ناهمگونی قابل توجهی وجود داشت (I² > 75%) و بنابراین زیرگروه‌هایی را برای دوزاژ و مرحله ET ارائه می‌دهیم. در جست‌وجو برای منبع ناهمگونی، دو متغیر کلیدی از قبل تعیین شده به عنوان عوامل مهم تاثیرگذار شناسایی شدند: مرحله ET (مرحله تقسیم (cleavage) در برابر مرحله بلاستوسیست (blastocyst)) و دوز IC-hCG (کم‌تر از 500 واحد بین‌المللی (IU) در برابر 500 IU یا بیشتر). پس از آن متاآنالیزها را درون زیرگروه‌های تعریف شده براساس مرحله جنین و دوز IC-hCG انجام دادیم.
میزان‌های تولد زنده میان زنانی که ET مرحله تقسیم (cleavage-stage) با دوز IC-hCG کم‌تر از 500 IU داشتند، در مقایسه با زنانی که ET مرحله تقسیم بدون IC-hCG داشتند، مزیتی را برای این مداخله نشان نداد و هم‌سو و سازگار با عدم وجود تفاوت اساسی یا مضرات با میزان بزرگی نامعلوم بودند (خطر نسبی (RR): 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.58 تا 1.01؛ یک RCT؛ 280 شرکت‌کننده؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). در یک کلینیک با میزان 49% تولد زنده در هر چرخه، استفاده از IC‐hCG < 500 IU با میزان تولد زنده از 28% تا 50% همراه است.
نتایج حاکی از افزایش در میزان تولد زنده در زیرگروهی از زنانی است که تحت ET مرحله تقسیم با دوز IC‐hCG ≥ 500 IU قرار می‌گیرند، در مقایسه با زنانی که ET مرحله تقسیم بدون IC‐hCG دارند (RR: 1.57؛ 95% CI؛ 1.32 تا 1.87؛ سه RCT؛ 914 شرکت‌کننده؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط). در یک کلینیک با میزان 27% تولد زنده در هر چرخه، استفاده از IC‐hCG ≥ 500 IU با میزان تولد زنده از 36% تا 51% همراه است.
نتایج هیچ تفاوت قابل توجهی را در تولد زنده میان زنانی که تحت ET مرحله بلاستوسیست با دوز IC‐hCG ≥ 500 IU قرار گرفتند، در مقایسه با زنانی که ET مرحله بلاستوسیست بدون IC‐hCG داشتند، نشان نداد (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.04؛ دو RCT؛ 1666 شرکت‌کننده؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت متوسط). در یک کلینیک با میزان 36% تولد زنده در هر چرخه، استفاده از IC‐hCG ≥ 500 IU با میزان تولد زنده از 29% تا 38% همراه است.
شواهد برای بارداری بالینی میان زنانی که ET مرحله تقسیم با دوز IC‐hCG < 500 IU دارند، هیچ مزیتی را از مداخله نشان نمی‌دهد و هم‌سو و سازگار با هیچ تفاوت اساسی یا مضرات با بزرگی نامعلوم بودند (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.70 تا 1.10؛ یک RCT؛ 280 شرکت‌کننده؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
شواهد، افزایشی را در میزان بارداری بالینی در زیرگروهی از زنان نشان داد که ET مرحله تقسیم با دوز IC‐hCG ≥ 500 IU داشتند، در مقایسه با زنانی که ET مرحله تقسیم بدون IC‐hCG داشتند (RR: 1.49؛ 95% CI؛ 1.32 تا 1.68؛ 12 RCT؛ 2186 شرکت‌کننده؛ I² = 18%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
شواهد هیچ تفاوت قابل توجهی را در بارداری بالینی میان زنانی که ET مرحله بلاستوسیست با دوز IC‐hCG ≥ 500 IU داشتند، در مقایسه با زنانی که ET مرحله بلاستوسیست بدون IC‐hCG داشتند، نشان نداد (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.15؛ چهار RCT؛ 2091 شرکت‌کننده؛ I² = 42%؛ شواهد با کیفیت متوسط).
هیچ RCTای به بررسی ET مرحله بلاستوسیست با دوز IC‐hCG < 500 IU نپرداخت.
ما مطمئن نیستیم که سقط جنین تحت تاثیر تجویز داخل رحمی hCG قرار داشت یا خیر (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.35؛ 11 RCT؛ 3927 شرکت‌کننده؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین).
عوارض گزارش شده عبارت بودند از بارداری خارج رحمی (چهار RCT؛ 1073 شرکت‌کننده؛ چهار حادثه در مجموع)، بارداری هتروتوپیک (یک RCT؛ 495 شرکت‌کننده؛ یک حادثه)، مرگ‌ومیر داخل رحمی (سه RCT؛ 1078 شرکت‌کننده؛ 22 حادثه) و سه-قلوزایی (یک RCT؛ 48 شرکت‌کننده؛ سه حادثه). تعداد حوادث اندک بوده و شواهدی با کیفیت بسیار پائین کافی نبود تا اجازه هرگونه نتیجه‌گیری را بدهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.