سوال مطالعه مروری
هدف ما ارزیابی داروهای مختلف برای درمان افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیر مرتبط با مصرف الکل است.
پیشینه
بیماری کبد چرب غیر مرتبط با مصرف الکل (NAFLD)، تجمع چربی در کبد افرادی است که سابقه مصرف زیاد الکل، استفاده از داروها، ابتلا به بیماری‌هایی مانند عفونت ویروسی هپاتیت C، یا دیگر شرایط را مانند گرسنگی ندارند که می‌توانند به کبد آسیب برسانند. کبد چرب می‌تواند منجر به آسیب کبدی ناشی از التهاب (استئاتوهپاتیت غیر مرتبط با مصرف الکل یا NASH) یا اسکار کبدی (سیروز کبدی) شود. بهترین روش برای درمان افراد مبتلا به NAFLD مشخص نیست. با جست‌وجوی کارآزمایی‌های موجود در این زمینه، به دنبال حل این موضوع بودیم.
معیارهای انتخاب و تاریخ جست‌وجو
تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعات بالینی که در آنها افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه مداخله قرار داده می‌شوند) را تا آگوست 2016 انتخاب کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 77 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم که در مجموع شامل 6287 شرکت‌کننده بودند. از این تعداد، 41 کارآزمایی (3829 شرکت‌کننده)، اطلاعات مربوط به یک یا چند پیامد این مرور را ارائه دادند. سی و پنج کارآزمایی فقط شرکت‌کنندگان مبتلا به NASH را انتخاب کردند؛ پنج کارآزمایی فقط افراد مبتلا به دیابت ملیتوس را وارد کردند؛ و 14 کارآزمایی فقط افراد غیر مبتلا به دیابت ملیتوس را ارزیابی کردند. میانگین دوره پیگیری در کارآزمایی‌ها بین یک ماه و دو سال در کارآزمایی‌هایی که این اطلاعات را گزارش کردند، متغیر بود. کارآزمایی‌هایی را خارج کردیم که در آنها شرکت‌کنندگان مبتلا به NAFLD، پیش از کارآزمایی تحت پیوند کبد قرار گرفتند. با انجام آنالیز استاندارد کاکرین، انجام متاآنالیز شبکه‌ای (روشی که در آن امکان مقایسه درمان‌های مختلفی که مستقیما در کارآزمایی‌ها با یکدیگر مقایسه نمی‌شوند، وجود دارد) را نیز برنامه‌ریزی کردیم. با این حال، ماهیت اطلاعات موجود به این معنی است که نتوانستیم تعیین کنیم نتایج متاآنالیز شبکه‌ای قابل اعتماد بودند یا خیر.
پیامدهای خاص مورد نظر عبارت بودند از تعداد موارد مرگ‌ومیر، عوارض جانبی، و ارزیابی کیفیت زندگی مرتبط با سلامت.
منابع تامین مالی مطالعه
دوازده کارآزمایی هیچ‌گونه حمایت مالی اضافی دریافت نکردند یا توسط منابعی تامین شدند که از نتایج آنها بهره‌مند نمی‌شدند؛ 26 مورد توسط شرکت‌های دارویی حمایت مالی شدند که به‌طور بالقوه از نتایج کارآزمایی‌ها بهره‌مند می‌شدند؛ و منابع مالی 39 کارآزمایی در دسترس نبود.
نتایج کلیدی
کارآزمایی‌های وارد شده، درمان‌های دارویی را مانند اسیدهای صفراوی، آنتی‌اکسیدان‌ها، مهار کننده فسفودی‌استراز نوع 4 (phosphodiesterase type 4 inhibitor)، مهار کننده گلوکوکورتیکواستروئید (glucocorticosteroid inhibitor)، داروهای ضد کلسترول و داروهای ضد دیابت، با درمان ساختگی (دارونما (placebo)) یا عدم درمان مقایسه کردند.
آنتی‌اکسیدان‌ها در مقابل عدم مداخله
در هیچ یک از گروه‌ها مرگ‌ومیری رخ نداد (87 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی). در کارآزمایی‌ای که در آن درصد افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی گزارش شد، هیچ‌یک از شرکت‌کنندگان کارآزمایی، دچار عوارض جانبی جدی نشدند (87 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی). شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در تعداد عوارض جانبی جدی بین آنتی اکسیدان‌ها و عدم مداخله وجود نداشت (254 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی).
اسیدهای صفراوی در مقابل عدم مداخله
شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در تعداد موارد مرگ‌ومیر در حداکثر دوره پیگیری (659 شرکت‌کننده، 4 کارآزمایی)، درصد افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی (404 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی)، یا تعداد عوارض جانبی جدی (404 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی) بین اسیدهای صفراوی و عدم مداخله وجود نداشت. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
تیازولیدیندیون‌ها (thiazolidinediones) در مقابل عدم مداخله
در هیچ‌یک از گروه‌ها مرگ‌ومیری رخ نداد (74 شرکت‌کننده، 1 کارآزمایی). در دو کارآزمایی که در آنها درصد افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی گزارش شد، هیچ‌یک از شرکت‌کنندگان دچار عوارض جانبی جدی نشدند (194 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی). شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در تعداد عوارض جانبی جدی بین تیازولیدیندیون‌ها و عدم مداخله دیده نشد (357 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی). هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
هیچ شواهدی را از وجود منافع برای هر یک از مداخلات مقایسه شده در افراد مبتلا به بیماری کبد چرب نیافتیم. عدم اطمینان قابل‌توجهی درباره این موضوع وجود دارد، و به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری با کیفیت بالا و با گروه بزرگی از شرکت‌کنندگان نیاز داریم.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی سطح کیفیت شواهد بسیار پائین بود، و خطر بالای سوگیری وجود داشت، به این معنی که به دلیل روش انجام مطالعات، امکان نتیجه‌گیری که در آن منافع یا مضرات درمان‌ها به اشتباه تفسیر شوند، وجود دارد.
با توجه به وجود شواهدی با کیفیت بسیار پائین، در مورد اثربخشی درمان‌های دارویی در افراد مبتلا به NAFLD، از جمله افراد مبتلا به استئاتوهپاتیت، بسیار نامطمئن هستیم. انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و به خوبی طراحی شده با حجم نمونه بسیار بزرگ، ضروری هستند.
بیماری کبد چرب غیر مرتبط با مصرف الکل (معمولا به نام بیماری‌های کبد چرب غیر الکلی (nonalcoholic fatty liver diseasel NAFLD) نامیده می‌شود)، در واقع استئاتوز کبد است که در صورت عدم مصرف الکل به میزان قابل توجه، استفاده از داروهای هپاتوتوکسیک (hepatotoxic medication) یا ابتلا به دیگر اختلالاتی که بر کبد تاثیر می‌گذارند، مانند عفونت ویروسی هپاتیت C، بیماری ویلسون (Wilson's disease)، و گرسنگی بیش از حد ایجاد می‌شود. NAFLD، طیف کاملی را از بیماری‌ها، از استئاتوز خالص (یعنی کبد چرب عارضه‌دار نشده) تا استئاتوهپاتیت غیر الکلی (non-alcoholic steatohepatitis; NASH)، از سیروز ناشی از NASH تا سیروز، در بر می‌گیرد. درمان مطلوب دارویی برای افراد مبتلا به NAFLD، نامشخص باقی مانده است.
ارزیابی مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات دارویی مختلف در درمان NAFLD از طریق متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) و رتبه‌بندی درمان‌های دارویی موجود با توجه به بی‌خطری (safety) و کارایی آنها. با این حال، امکان ارزیابی مشابه بودن تاثیر بالقوه تعدیل کننده‌ها در طول مقایسه‌های مختلف وجود نداشت. بنابراین، متاآنالیز شبکه‌ای را انجام ندادیم، و به جای آن، مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات مختلف را با استفاده از روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین ارزیابی کردیم.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و ClinicalTrials.com را تا آگوست 2016 جست‌وجو کردیم.
فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (صرف نظر از زبان، وضعیت کورسازی (blinding) یا انتشار) را با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به NAFLD وارد کردیم. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که شرکت‌کنندگان در آنها پیش از ورود به مطالعه، تحت پیوند کبد قرار گرفته بودند. هر یک از مداخلات دارویی مختلف را در مقایسه با یکدیگر یا در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله در نظر گرفتیم.
نسبت شانس (OR) و نسبت نرخ (rate ratio) را با 95% فاصله اطمینان (CI) با استفاده از مدل‌های اثر ثابت (fixed-effect) و اثرات تصادفی (random-effects model) بر مبنای آنالیز شرکت‌کننده موجود با Review Manager محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را با توجه به ابزار خطر سوگیری کاکرین، خطر کنترل شده خطاهای تصادفی (random errors) با تجزیه‌وتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) ارزیابی کرده و کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 77 کارآزمایی را شامل 6287 شرکت‌کننده شناسایی کردیم که معیارهای ورود را به این مرور داشتند. چهل و یک کارآزمایی (3829 شرکت‌کننده)، اطلاعات مربوط به یک یا چند پیامد را فراهم کردند. فقط یک کارآزمایی در تمام زمینه‌ها دارای خطر پائین سوگیری بود. تمام کارآزمایی‌های دیگر در یک یا چند زمینه، در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. به‌طور کلی، تمام شواهد دارای کیفیت بسیار پائینی بودند. سی و پنج کارآزمایی، فقط شرکت‌کنندگان مبتلا به استئاتوهپاتیت غیر مرتبط با مصرف الکل (NASH) را وارد کردند (بر اساس تایید بیوپسی). پنج کارآزمایی، فقط شرکت‌کنندگان مبتلا به دیابت ملیتوس (diabetes mellitus) را انتخاب کردند؛ 14 کارآزمایی فقط شرکت‌کنندگان غیر مبتلا به دیابت ملیتوس را وارد کردند. دوره پیگیری کارآزمایی‌ها از یک تا 24 ماه متغیر بود.
در اینجا فقط مقایسه‌های مداخله فعال را در مقابل عدم مداخله ارائه می‌دهیم که دو یا چند کارآزمایی، حداقل یکی از پیامدهای زیر را گزارش کردند: مورتالیتی در حداکثر دوره پیگیری، عوارض جانبی جدی، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، پیامدهایی که تعیین می‌کنند یک درمان باید استفاده شود یا خیر.
آنتی‌اکسیدان‌ها در مقابل عدم مداخله
در هیچ‌یک از گروه‌ها مورتالیتی رخ نداد (87 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ‌کدام از شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌ای که نسبت افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی را گزارش کرد، دچار عوارض جانبی جدی نشدند (87 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهدی مبنی بر تفاوت در تعداد عوارض جانبی جدی بین آنتی‌اکسیدان‌ها و عدم مداخله وجود نداشت (نسبت نرخ: 0.89؛ 95% CI؛ 0.36 تا 2.19؛ 254 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
اسیدهای صفراوی در مقابل عدم مداخله
شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در مورتالیتی در حداکثر دوره پیگیری (OR: 5.11؛ 95% CI؛ 0.24 تا 107.34؛ 659 شرکت‌کننده، 4 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین)، نسبتی از افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی (OR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.84 تا 2.88؛ 404 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین)، یا تعداد عوارض جانبی جدی (نسبت نرخ: 1.01؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.54؛ 404 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین) بین اسیدهای صفراوی و عدم مداخله وجود نداشت. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
تیازولیدیندیون‌ها (thiazolidinediones) در مقابل عدم مداخله
در هیچ‌یک از گروه‌ها، مورتالیتی گزارش نشد (74 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ‌یک از شرکت‌کنندگان در دو کارآزمایی که نسبتی از افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی را گزارش کردند، دچار عوارض جانبی نشدند (194 شرکت‌کننده، 2 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). شواهدی مبنی بر تفاوت در تعداد عوارض جانبی جدی بین تیازولیدیندیون‌ها و عدم مداخله وجود نداشت (نسبت نرخ: 0.25؛ 95% CI؛ 0.06 تا 1.05؛ 357 شرکت‌کننده، 3 کارآزمایی، شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ یک از کارآزمایی‌ها، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
منابع تامین مالی
قسمتی - یا تمام هزینه‌های بیست و شش کارآزمایی، توسط شرکت‌های دارویی تامین شدند که از نتایج کارآزمایی سود می‌بردند. دوازده کارآزمایی هیچ‌گونه کمک مالی اضافی را دریافت نکرده یا توسط شرکت‌هایی که از نتایج کارآزمایی سود نمی‌بردند، حمایت مالی شدند. منابع مالی در 39 کارآزمایی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.