پیشینه
ویروس هپاتیت C (یا hepatitis C virus; HCV) ویروسی است که کبد را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری معمولا توسط سوء مصرف مواد مخدر تزریقی، ترانسفیوژن خون آلوده، شیوه‌های غیر-بهداشتی خال‌کوبی، تماس با خون آلوده به HCV و رابطه جنسی بدون محافظت منتقل می‌شود. عفونت حاد HCV دوره‌ای است که درون شش ماه عفونت را پوشش می‌دهد. در حالی که برخی افراد بعد از عفونت حاد HCV، ویروس را پاک می‌کنند، ویروس در بقیه افراد باقی می‌ماند. این وضعیت، عفونت مزمن HCV نامیده می‌شود و ممکن است موجب بروز مشکلات عمده سلامت مانند خستگی مفرط و نارسایی کبد شود که منجر به استفراغ خونی، گیجی و مرگ‌ومیر می‌شود. به‌طور کلی، تخمین زده می‌شود که 160 میلیون نفر در سراسر جهان (2% تا 3% از جمعیت جهان) دچار عفونت مزمن HCV هستند. برای عفونت حاد HCV تعدادی از درمان‌های دارویی به کار رفته است. بهترین راه درمان عفونت حاد HCV مشخص نیست. ما به دنبال حل این مساله از طریق جست‌وجو برای مطالعات موجود در این زمینه بودیم. همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعات بالینی در آن افراد به‌صورت تصادفی به یکی از دو یا چند گروه مداخله تقسیم می‌شوند) را وارد کردیم که نتایج آنها تا اپریل 2016 گزارش شده بودند. فقط کارآزمایی‌هایی را در نظر گرفتیم که در آن شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار نگرفته بودند و آنهایی که به دلیل عفونت‌های ویروسی دیگر مبتلا به بیماری‌های کبد نبودند. جدا از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین که مقایسه فقط دو مداخله را در یک زمان (مقایسه مستقیم) مجاز می‌کند، ما برنامه‌ریزی کردیم تا از روش پیشرفته‌ای استفاده کنیم که امکان مقایسه بسیاری از مداخله‌های متفاوت را به‌طور جداگانه در کارآزمایی‌ها (متاآنالیز شبکه‌ای) فراهم سازد. با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، نمی‌توانستیم تعیین کنیم که نتایج متاآنالیز شبکه قابل اعتماد هستند یا خیر. بنابراین، از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
ما 10 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم که واجد شرایط ورود به مرور ما بودند. نه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (467 شرکت‌کننده) اطلاعاتی را برای یک یا چند معیار (پیامدها) ارائه کردند. مداخلات اصلی به مقایسه فرم‌های وارد شده مختلف از اینترفرون (interferon) (پروتئینی که در واکنش به عفونت ویروسی ترشح می‌شوند)، با نام اینترفرون-آلفا به‌تنهایی، اینترفرون-بتا به‌تنهایی، اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌تنهایی، اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین (ribavirin) (داروی ضد-ویروسی دیگر)، یک واکسن به نام MTH-68/B که از ویروس متفاوتی ساخته شده است، در برابر عدم مداخله پرداخته بودند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها به مقایسه ضد-ویروس‌های با اثر مستقیم (آخرین گزینه برای درمان عفونت HCV) در برابر دارونما یا سایر مداخلات نپرداخته بودند. میانگین دوره پیگیری در این کارآزمایی‌ها از شش ماه تا سه سال متغیر بود.
منابع تامین مالی مطالعه
چهار مورد از 10 کارآزمایی (40%) کمک‌های مالی یا دیگر کمک‌ها را از شرکت‌های داروسازی دریافت کردند که یافته‌های این پژوهش برای آنها مزیت خواهد داشت؛ منبع تامین مالی در پنج کارآزمایی (50%) موجود نبود و منبع مالی یک کارآزمایی (10%) توسط یک بیمارستان تامین شد.
کیفیت شواهد
همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری (bias) و کیفیت کلی شواهد بسیار پائین بود. این به این معنی است که امکان اخذ نتیجه‌گیری نادرست از مزایایی که بیش از اندازه تخمین زده می‌شوند یا آسیب‌هایی که کم‌تر از اندازه تخمین زده می‌شوند، از یک مداخله یا دیگری، به دلیل روش انجام کارآزمایی‌ها، وجود دارد.
نتایج کلیدی
هیچ موردی از مرگ‌ومیر در کم‌تر از یک سال پس از درمان در هر گروهی از هر کارآزمایی دیده نشد، به جز برای یک کارآزمایی که در آن یک شرکت‌کننده در اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین فوت کرد (1.95: %1.1). در کارآزمایی‌هایی که در آن شرکت‌کنندگان بیش از یک سال پیگیری شدند، دیگر هیچ موردی از مرگ‌ومیر گزارش نشد. تعداد عوارض جدی در گروه اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون-آلفا بیشتر بود. درصد افراد با هر گونه عوارضی در گروه اینترفرون-آلفا و اینترفرون-بتا در مقایسه با عدم مداخله، بیشتر بود. هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، پیوند کبد، نارسایی کبد، آسیب شدید کبدی یا سرطان کبد را گزارش نکردند. درصد افرادی که در آنها ویروس تا شش ماه بعد از پایان درمان باقی مانده بود، در گروه اینترفرون-آلفا کم‌تر از گروه عدم مداخله بود. هیچ شواهدی دال بر تفاوت‌ها بین گروه‌ها برای تمام مقایسه‌های باقی‌مانده وجود نداشت. عدم قطعیت قابل توجهی در مورد اندازه و جهت نتایج وجود داشت و کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با کیفیت بالا مورد نیاز است.
شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهند که اینترفرون-آلفا ممکن است بروز عفونت مزمن HCV را که با پاسخ پایدار ویرولوژیکی اندازه‌گیری می‌شود، کاهش دهند. با این حال، تاثیر بالینی از قبیل بهبود در کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، کاهش در سیروز، بیماری کبدی جبران نشده و پیوند کبد، گزارش نشده‌اند. هم‌چنین مشخص نیست که این یافته در شرایط بالینی فعلی که تحت سلطه استفاده از اینترفرون‌های پگیله شده و آنتی‌ویروس‌ها با اثر مستقیم هستند، کاربردی هست یا خیر، اگرچه ما هیچ شواهدی را برای حمایت از اینکه اینترفرون‌های پگیله شده یا ریباویرین یا هر دو در افراد مبتلا به عفونت حاد HCV موثر هستند، پیدا نکردیم. هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای را نیافتیم که به مقایسه آنتی‌ویروس‌های با اثر مستقیم با دارونما یا سایر مداخلات برای عفونت‌های حاد HCV پرداخته باشند. عدم قطعیت قابل توجهی در مزایا و آسیب‌های مداخلات وجود داشت، و کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با کیفیت بالا مورد نیاز است.
ویروس هپاتیت C (یا hepatitis C virus; HCV) یک ویروس RNA (ریبونوکلئیک اسید) تک‌رشته‌ای است که پتانسیل ایجاد التهاب را در کبد دارد. تعریف مرسوم از عفونت حاد HCV، شش ماه نخست پس از عفونت با ویروس است. یک تعریف متداول دیگر از عفونت حاد HCV، عدم وجود آنتی‌بادی HCV و سروکانورژن (seroconversion) بعدی (حضور آنتی‌بادی HCV در فردی است که قبلا برای آنتی‌بادی HCV منفی بود) است. حدود 40% تا 95% از افراد مبتلا به عفونت حاد HCV، به سمت عفونت مزمن HCV می‌روند، یعنی این که HCV RNA را در خون خود دارند. در سال 2010، تخمین زده شد که 160 میلیون نفر در سراسر جهان (2% تا 3% از جمعیت جهان) دچار عفونت مزمن HCV بوده‌اند. درمان دارویی بهینه HCV حاد بحث‌برانگیز است. عفونت مزمن HCV می‌تواند به کبد آسیب برساند.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های نسبی ناشی از مداخلات فارماکولوژیک مختلف در درمان عفونت حاد HCV از طریق یک متاآنالیز شبکه‌ای و ایجاد درجه‌بندی درمان‌های فارماکولوژیک موجود با توجه به ایمنی و اثربخشی آنها. با این حال، ارزیابی این که تاثیر بالقوه تعدیل کننده‌ها در طول مقایسه‌های مختلف، مشابه بوده، امکان‌پذیر نبود. بنابراین، ما متاآنالیز شبکه‌ای را انجام ندادیم و در عوض مزایا و آسیب‌های نسبی مداخلات مختلف را در برابر یکدیگر یا در برابر عدم مداخله با استفاده از متدولوژی استاندارد کاکرین ارزیابی کردیم.
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را تا اپریل 2016، برای یافتن کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده در مورد مداخلات فارماکولوژیک برای عفونت حاد HCV جست‌وجو کردیم.
ما فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (بدون توجه به زبان، کورسازی یا وضعیت انتشار) را در شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت حاد HCV وارد کردیم. کارآزمایی‌هایی را که شامل شرکت‌کنندگان قبلا پیوند کبد شده و افراد مبتلا به دیگر بیماری‌های همزمان ویروسی بودند، از مرور خارج کردیم. هرکدام از مداخلات فارماکولوژیک مختلف را در مقایسه با دارونما (placebo) یا با یکدیگر در نظر گرفتیم.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) و نسبت میزان (rate ratio) را با 95% فاصله‌های اطمینان (CI) با استفاده از مدل‌های اثر ثابت و اثرات تصادفی مبتنی بر تجزیهوتحلیل شرکت‌کننده در دسترس با نرم‌افزار Review Manager 5 محاسبه کردیم خطر سوگیری (bias) را بر اساس کاکرین، خطر کنترل شده خطاهای تصادفی با تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) و کیفیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردیم.
10 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 488 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده که معیارهای ورود ما را داشتند، شناسایی کردیم. همه کارآزمایی‌ها در یک یا چند دامنه، دارای خطر بالای سوگیری (bias) بودند. به‌طور کلی، کیفیت شواهد برای تمام پیامدها بسیار پائین بود. نه کارآزمایی (467 شرکت‌کننده) اطلاعاتی را برای یک یا چند پیامد فراهم کردند. سه کارآزمایی (99 شرکت‌کننده) اینترفرون-آلفا را در برابر عدم مداخله مقایسه کردند. سه کارآزمایی (90 شرکت‌کننده) اینترفرون-بتا را در برابر عدم مداخله مقایسه کردند. یک کارآزمایی (21 شرکت‌کننده) به مقایسه اینترفرون-آلفا پگیله شده در برابر عدم مداخله پرداخت، اما هیچ داده‌ای را برای تجزیهوتحلیل ارائه نکرد. یک کارآزمایی (41 شرکت‌کننده) واکسن MTH-68.B را در برابر عدم مداخله مقایسه کرد. دو کارآزمایی (237 شرکت‌کننده) اینترفرون-آلفا پگیله شده را در برابر اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین (ribavirin) مقایسه کرد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها آنتی‌ویرال‌های با اثر مستقیم را در برابر دارونما (placebo) یا سایر مداخلات مقایسه نکردند. میانگین یا میانه دوره پیگیری در این کارآزمایی‌ها از شش تا 36 ماه بود.
مورتالیتی کوتاه-مدت (کم‌تر از یک سال) در هیچ گروهی از هیچ کارآزمایی دیده نشد، به جز برای یک کارآزمایی که یک شرکت‌کننده در گروه اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین فوت کرد (1.95: %1.1). در کارآزمایی‌هایی که پیگیری بیش از یک سال را گزارش کردند، مرگ‌ومیرهای بیش‌تری رخ ندادند. تعداد حوادث جانبی جدی در گروه اینترفرون-آلفا پگیله شده به‌علاوه ریباویرین در مقایسه با اینترفرون-آلفا پگیله شده بیشتر بود (نسبت میزان: 2.74؛ 95% CI؛ 1.40 تا 5.33؛ شرکت‌کنندگان = 237؛ کارآزمایی‌ها = 2؛ I2 = 0%). نسبت افراد با هر حادثه جانبی در گروه اینترفرون-آلفا و اینترفرون-بتا در مقایسه با عدم مداخله بیشتر بود (OR: 203.00؛ 95% CI؛ 9.01 تا 4574.81؛ شرکت‌کنندگان = 33؛ کارآزمایی‌ها = 1 و OR: 27.88؛ 95% CI؛ 1.48 تا 526.12؛ شرکت‌کنندگان = 40؛ کارآزمایی‌ها = 1). هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، پیوند کبد، بیماری کبدی جبران نشده، سیروز، یا کارسینومای هپاتوسلولار را گزارش نکردند. نسبت افراد مبتلا به عفونت مزمن HCV که با عدم وجود پاسخ پایدار ویرولوژیکی مشخص شدند، در گروه اینترفرون-آلفا در مقایسه با عدم مداخله کم‌تر بود (OR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.76؛ شرکت‌کنندگان = 99؛ کارآزمایی‌ها = 3؛ I2 = 0%). تفاوت‌ها بین گروه‌ها برای همه مقایسه‌های باقی‌مانده غیر-دقیق بوده یا قابل تخمین نبودند (چون هیچ کدام از گروه‌ها هیچ رویدادی نداشتند).
چهار مورد از 10 کارآزمایی (40%) کمک‌های مالی یا دیگر کمک‌ها را از شرکت‌های داروسازی دریافت کردند که یافته‌های این پژوهش برای آنها مزیت خواهد داشت؛ منبع تامین مالی در پنج کارآزمایی (50%) موجود نبود و منبع مالی یک کارآزمایی (10%) توسط یک بیمارستان تامین شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.