پیشینه
کلانژیت صفراوی اولیه (که قبلا سیروز صفراوی اولیه نامیده می‌شد) یک بیماری مزمن کبدی است که علت آن تخریب مجاری صفراوی کوچک درون کبد (مجاری‌ای که صفرای تولید شده را در کبد حمل می‌کنند) بوده و باعث تجمع صفرا (کلستاز) و آسیب کبدی و جایگزینی سلول‌های کبدی با بافت اسکار (سیروز کبدی) می‌شود. بهترین روش درمانی افراد مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه مشخص نیست. با جست‌وجو در کارآزمایی‌هایی که مرتبط با این موضوع هستند، به دنبال حل این مساله بودیم. همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده (مطالعات بالینی که در آن‌ها افراد به صورت تصادفی در یک یا دو یا چند گروه مداخله‌ای قرار می‌گیرند) را وارد کردیم که تا فوریه 2017 گزارش شدند. فقط کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که در آن‌ها شرکت‌کنندگان مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه، قبلا پیوند کبد نشده بودند. جدا از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین که اجازه مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان می‌دهد (مقایسه مستقیم)، تصمیم گرفتیم از روش پیشرفته‌ای استفاده کنیم که اجازه مقایسه چندین درمان مختلف استفاده شده را در کارآزمایی‌ها می‌دهد (متاآنالیز شبکه‌ای). با این حال، به دلیل ماهیت اطلاعات موجود، نمی‌توانیم تعیین کنیم که نتایج متاآنالیز شبکه‌ای قابل اعتماد هستند یا خیر. بنابراین، از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
74 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده (با 5902 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم. از این تعداد، 46 کارآزمایی بالینی تصادفیسازی شده (4274 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای یک یا چند معیار (پیامد) فراهم کردند. این کارآزمایی‌ها شامل افراد مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه با یا بدون علامت، با یا بدون آنتی‌بادی ضد-میتوکندریایی (antimitochondrial antibody; AMA) (شاخصی از کلانژیت صفراوی اولیه) بدون توجه به سابقه درمانی قبلی بودند. متوسط دوره پیگیری در کارآزمایی‌هایی که این داده‌ها را گزارش کردند، بین یک ماه و هشت سال متغیر بود.
منابع تامین مالی: نه کارآزمایی هیچ منبع مالی اضافی نداشتند یا منبع مالی آن‌ها بخش‌هایی بودند که سودی از نتایج مطالعات نمی‌بردند. منبع مالی سی‌ویک کارآزمایی، کاملا یا بخشی از آن‌ها شرکت‌های دارویی بودند که از نتایج مطالعه سود می‌برند. گزارشی از منبع مالی بقیه کارآزمایی‌ها موجود نبود.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد خیلی پائین بود و همه کارآزمایی‌ها خطر سوگیری بالایی داشتند، که به معنی این است که احتمال نتیجه‌گیری اشتباه (تخمین زیاد منفعت یا تخمین کم ضررهای درمان) به دلیل روشی که کارآزمایی‌ها انجام شدند، وجود داشت.
نتایج کلیدی
شواهد معتبری از کاهش مرگ‌ومیر بین هر یک از مداخلات و عدم مداخله وجود نداشت. هیچ شواهدی از کاهش در عوارض جدی یا عوارضی با هر شدتی بین هر یک از درمان‌ها و عدم درمان دیده نشد. هیچ کارآزمایی‌ای کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (معیاری از رضایت فردی از زندگی و سلامت خود) را در هیچ نقطه زمانی گزارش نکرد.
به طور کلی، در حال حاضر هیچ شواهدی از منفعت مداخلات در کلانژیت صفراوی اولیه وجود ندارد. عدم قطعیت چشم‌گیری در این زمینه وجود دارد و به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده بیشتری و با کیفیت بالا نیاز است.
براساس شواهدی با کیفیت خیلی پائین، در حال حاضر هیچ شواهدی از اینکه مداخله‌ای برای کلانژیت صفراوی اولیه مفید است، وجود ندارد. با این حال، دوره‌های پیگیری در کارآزمایی‌ها کوتاه بودند و در این زمینه عدم قطعیت چشم‌گیری وجود دارد. به انجام کارآزمایی‌های بالینی و تصادفیسازی شده بیشتری که به خوبی طراحی شده باشند، نیاز است. کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده آتی باید به اندازه کافی قوی باشند؛ به جای استفاده از شرکت‌کنندگانی که بسیار انتخاب شده باشند در جمعیتی انجام شوند که معمولا در کلینیک‌ها دیده می‌شوند؛ از کورسازی استفاده کنند؛ پس از انجام تصادفیسازی، از خروج افراد از مطالعه یا متقاطع کردن برنامه‌ریزی شده اجتناب کنند؛ مدت پیگیری کافی داشته باشند (مثلا پنج یا 10 سال یا بیشتر)؛ و از پیامدهای مهم بالینی مثل مرگ‌ومیر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، سیروز، سیروز جبران شده (decompensated cirrhosis)، و پیوند کبد استفاده کنند. از سوی دیگر، گروه‌های خیلی بزرگ از شرکت‌کنندگان برای کمک به کارآزمایی‌هایی با طول مدت کوتاه‌تر، باید تصادفیسازی شوند.
کلانژیت صفراوی اولیه (primary biliary cholangitis) (که قبلا سیروز صفراوی اولیه نامیده می‌شد) یک بیماری مزمن کبدی است که حاصل تخریب مجاری صفراوی کوچک داخل-کبدی بوده و باعث تجمع صفرا (کلستاز (cholestasis))، فیبروز کبدی، و سیروز کبدی می‌شود. درمان دارویی ایده‌آل برای کلانژیت صفراوی اولیه هنوز مشخص نیست.
بررسی منفعت‌ها و مضرات قابل مقایسه مداخلات دارویی مختلف در درمان کلانژیت صفراوی اولیه از طریق یک متاآنالیز شبکه‌ای و رتبه‌بندی مداخلات دارویی موجود بر اساس ایمنی و اثربخشی آن‌ها. اما، بررسی اینکه تعدیل‌کننده‌های بالقوه تاثیر مداخله در مقایسه‌های مختلف مشابه بودند یا خیر، ممکن نبود. بنابراین، متاآنالیز شبکه‌ای انجام ندادیم و به جای آن منفعت‌ها و مضرات قابل مقایسه مداخلات مختلف را با استفاده از روش‌شناسی استاندارد کاکرین بررسی کردیم.
برای این مطالعه مروری، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ 2017، شماره 2)، MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل شده را تا فوریه 2017 برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی شده برای مداخلات دارویی در مدیریت درمانی کلانژیت صفراوی اولیه شناسایی کردیم.
فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفیسازی شده (صرف‌نظر از زبان، وضعیت کورسازی، یا انتشار) را با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه وارد کردیم. کارآزمایی‌هایی را کنار گذاشتیم که در آن‌ها شرکت‌کنندگان قبلا تحت پیوند کبد قرار گرفته بودند. هر مداخله دارویی مختلف را که با یکدیگر یا با دارونما (placebo) یا عدم مداخله مقایسه شدند، در نظر گرفتیم.
از روش‌های روش‌شناسی استاندارد مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. نسبت شانس (OR) و نسبت میزان (rate ratio) را با 95% فاصله اطمینان (CI) با استفاده از مدل اثر-ثابت (fixed-effect) و مدل‌های اثرات-تصادفی (random-effects) مبتنی بر تحلیل شرکت‌کننده دردسترس (available-participant analysis) با Review Manager 5 محاسبه کردیم. خطر سوگیری (bias) را بر اساس خطر کنترل شده اشتباهات تصادفی کاکرین با تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analysis)، و کیفیت شواهد را با استفاده از درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) بررسی کردیم.
74 کارآزمایی را، شامل 5902 شرکت‌کننده، شناسایی کردیم که واجد معیارهای ورود این مطالعه مروری بودند. در مجموع 46 کارآزمایی (4274 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای یک یا چند پیامد فراهم کردند. همه کارآزمایی‌ها در یک یا چند زمینه خطر سوگیری بالایی داشتند. به‌طور کلی، همه شواهد کیفیت پائین یا خیلی پائینی داشتند. نسبتی از شرکت‌کنندگان دارای نشانه در کارآزمایی‌هایی که این اطلاعات را گزارش کردند، از 19.9% تا 100% متفاوت بود. نسبتی از شرکت‌کنندگان با آنتی‌بادی ضد-میتوکندریایی (antimitochondrial antibody; AMA) مثبت در کارآزمایی‌هایی که این اطلاعات را گزارش کردند، از 80.8% تا 100% متغیر بود. به نظر می‌آمد که اکثر کارآزمایی‌ها شرکت‌کنندگانی داشتند که قبلا درمان نشده یا بدون توجه به نوع درمان‌های قبلی وارد شدند. مدت پیگیری در این کارآزمایی‌ها بین 1 ماه تا 96 ماه گزارش شد.
نسبت مرگ‌ومیر شرکت‌کنندگان (طولانی‌ترین پیگیری) در گروه متوتروکسات (methotrexate) نسبت به گروه عدم مداخله بالاتر بود (OR: 8.83؛ 95% CI؛ 1.01 تا 76.96؛ 60 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). نسبت مرگ‌ومیر (طولانی‌ترین پیگیری) در گروه آزاتیوپرین (azathioprine) در مقابل گروه عدم مداخله پائین‌تر گزارش شد (OR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.98؛ 224 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). با این حال، باید اشاره شود که نسبت بزرگی از شرکت‌کنندگان (25%) از کارآزمایی‌ای کنار گذاشته شدند که بیشترین شرکت‌کنندگان را برای این تجزیهوتحلیل مشارکت دادند و باعث شد نتایج غیر-قابل اطمینان شود. هیچ شواهدی از تفاوت در مقایسه‌های دیگر وجود نداشت. نسبتی از شرکت‌کنندگان مبتلا به عوارض جانبی جدی در گروه دی-پنی‌سیلامین (D-penicillamine) نسبت به گروه عدم مداخله بالاتر بود (OR: 28.77؛ 95% CI؛ 1.57 تا 526.67؛ 52 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). نسبتی از افراد مبتلا به عوارض جانبی جدی در گروه ابتیکولیک اسید (obeticholic acid) به علاوه اورسودوکسی‌کولیک اسید (ursodeoxycholic acid; UDCA) نسبت به گروه UDCA بالاتر بود (OR: 3.58؛ 95% CI؛ 1.02 تا 12.51؛ 216 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ شواهدی از تفاوت در مقایسه‌های دیگر برای عوارض جانبی جدی (نسبت) یا عوارض جانبی جدی (تعداد حوادث) وجود نداشت. هیچ کدام از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را در هیچ نقطه زمانی گزارش نکردند.
منابع تامین مالی:نه کارآزمایی هیچ منبع مالی خاصی نداشتند یا منبع مالی‌شان بیمارستان یا مراکز خیریه بود؛ منبع مالی 31 کارآزمایی، شرکت‌های دارویی بودند؛ و 34 کارآزمایی هیچ داده‌ای را در رابطه با منبع تامین مالی خود گزارش نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.