هدف از این مرور کاکرین چیست؟
ما می‌خواستیم بدانیم که کدام درمان‌های دارویی و جراحی برای درمان عفونت‌های نکروزان بافت نرم (necrotizing soft tissue infection; NSTI) موثر و ایمن هستند. NSTI عبارت است از عفونت‌های جدی در بافت‌های زیر پوست، که عمدتا توسط باکتری ایجاد می‌شوند.
پیام‌های کلیدی
شواهد موجود به دست آمده از سه مطالعه به اندازه کافی قوی نیستند تا بتوانیم به نتیجه‌گیری قطعی در مورد اثربخشی و ایمنی درمان‌های مختلف برای NSTI ارزیابی شده در این مرور برسیم. تمام مطالعات تعداد موارد مرگومیر و خطر اثرات جانبی جدی را ارزیابی کردند.
عوامل موثر بر اطمینان ما به نتایج وارد شده شامل موارد زیر هستند:
- تعداد اندک کارآزمایی‌ها و شرکت‌کنندگان؛
- ضعف متودولوژی‌های کارآزمایی که قابل اطمینان بودن نتایج را تحت تاثیر قرار می‌دهد؛ و
- تعریف ضعیف از شرایط شرکت‌کنندگان.
ما هیچ شواهدی را مبنی بر ارزیابی درمان ضد-میکروبی (که هدف آن طیف گسترده‌ای از باکتری‌ها و قارچ‌های منجر به بیماری است) یا برداشتن بافت آسیب‌دیده از طریق جراحی نیافتیم.
در مطالعات آینده، خطر مرگومیر در یک دوره کوتاه-مدت از بیماری (یعنی در عرض 30 روز)، و پیامدهایی از قبیل از دست دادن کار و کیفیت زندگی در یک دوره بلند-مدت (پس از 30 روز) باید یک پیامد کلیدی باشند.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
ما افراد مبتلا به NSTI را وارد کردیم. این نوع از عفونت‌ها نادر هستند، اما اگر بدون درمان باقی بمانند، می‌توانند تهدیدکننده زندگی بوده یا منجر به قطع عضو شوند. NSTIها نیاز به درمان اضطراری، معمولا با آنتی‌بیوتیک‌ها و برداشتن بافت عفونی از طریق جراحی دارند.
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که درمان‌های مربوط به NSTI تشخیص داده شده را در بزرگسالان بستری در بیمارستان ارزیابی کردند. این مطالعات شامل موارد زیر بودند:
- درمان‌های جراحی: برداشتن بافت آسیب‌دیده از طریق جراحی در مقایسه با قطع عضو، درمان زودهنگام در مقابل درمان تاخیری، یا مقایسه تعدادی از درمان‌ها؛
- داروهای ضد-میکروبی - که باکتری‌ها و قارچ‌ها را می‌کشند - در مقایسه با دارونما (placebo) (یعنی درمان یکسان اما غیر-فعال)، یا با یکدیگر؛
- داروهایی به عنوان درمان کمکی به درمان اولیه افزوده شدند (adjuvant therapies)، در مقایسه با دارونما، عدم درمان، یا سایر درمان‌های کمکی.
پیامدهای اصلی مورد نظر ما عبارت بودند از مرگومیر طی 30 روز، و هر نوع عارضه جانبی جدی درمان.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما سه مطالعه را یافتیم، که 197 بزرگسال را وارد کردند (117 مرد، میانگین سنی: 55 سال). این کارآزمایی‌ها در سراسر جهان انجام شدند، و از شرکت‌های دارویی حمایت مالی دریافت کردند؛ آن‌ها به ارزیابی درمان ضد-میکروبی یا درمان‌هایی پرداختند که سیستم ایمنی بدن را کنترل می‌کنند.
یک مطالعه دو نوع آنتی‌بیوتیک را مقایسه کرد: موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin) و آموکسی‌سیلین-کلاوولانات (amoxicillin-clavulanate)، که به مدت هفت تا 21 روز به صورت داخل وریدی تزریق شد. این مطالعه تفاوت روشنی را بین گروه‌های درمان از لحاظ تعداد مرگ‌و‌میرها طی 30 روز نیافت، اما در مورد این نتیجه مطمئن نیستیم زیرا بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین به دست آمد.
یک مطالعه، دارونما را با نوع جدیدی از درمان که پاسخ ایمنی را کنترل می‌کند (به نام AB103) و به صورت تک-دوز (هم در دوز 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم یا 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم) و داخل وریدی تجویز می‌شود، مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان هم‌چنین برای NSTI درمان استاندارد را بر اساس آنتی‌بیوتیک‌ها و درمان جراحی دریافت کردند، به طوری که AB103 به عنوان یک درمان کمکی ارائه شد. تفاوت روشنی بین گروه‌های درمان از لحاظ تعداد مرگومیر طی 30 روز وجود نداشت، اما در مورد این نتیجه‌گیری نامطمئن هستیم زیرا بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین استوار است.
یک مطالعه تزریق‌های ایمونوگلوبولین (یک آنتی‌بادی، بخشی از سیستم ایمنی بدن) را با دارونما مقایسه کرد. هر دو درمان به مدت سه روز متوالی ارائه شدند. شرکت‌کنندگان برای NSTI درمان استاندارد را بر پایه آنتی‌بیوتیک‌ها و درمان جراحی هم دریافت کردند، بنابراین ایمونوگلوبولین به عنوان یک درمان کمکی ارائه شد. تفاوت روشنی بین گروه‌های درمان از لحاظ تعداد مرگومیر طی 30 روز دیده نشد (شواهد با قطعیت پائین).
هیچ مطالعه‌ای تفاوت روشنی را بین درمان‌ها از نظر عوارض جانبی جدی نشان نداد، اما شواهد به اندازه کافی قوی نیستند تا این موضوع را تائید کنند. مطالعه ایمونوگلوبولین به عوارض جانبی اشاره کرد از جمله آسیب کلیه، واکنش‌های آلرژیک، مننژیت، لخته شدن خون، و عوامل عفونی (شواهد با قطعیت پائین).
فقط یک کارآزمایی ارزیابی بیماری طولانی‌مدت را گزارش کرد اما تعریفی را که در پروتکل خود به آن نیاز داشتیم ارائه نداد (این کارآزمایی از مقیاس دیگری استفاده کرد: سنجش سلامت فرم کوتاه (Short Form Health Survey; SF36)). مدت زمان بقای بیماران در دو کارآزمایی گزارش شد (اما داده‌های کافی برای تجزیهوتحلیل این نتایج ارائه نشد).
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که تا اپریل 2018 منتشر شدند.
ما شواهد بسیار کمی را در مورد اثرات درمان‌های دارویی و جراحی برای NSTI یافتیم. به دلیل کیفیت بسیار پائین شواهد، نمی‌توانیم در مورد اثرات نسبی هر یک از مداخلات بر مورتالیتی طی 30 روز یا عوارض جانبی جدی نتیجه‌گیری کنیم.
کیفیت شواهد به دلیل تعداد بسیار کم کارآزمایی‌ها، حجم کوچک نمونه‌ها، و خطرات سوگیری در کارآزمایی‌های انتخاب شده، محدود شد. برای کارآزمایی‌های بعدی ارائه تعریف روشنی از معیارهای ورود، که به قابلیت کاربرد نتایج کارآزمایی‌های بعدی در زندگی واقعی افراد کمک کند، مهم است.
مدیریت شرکت‌کنندگان مبتلا به NSTI (بیماران به شدت بدحال) پیچیده، و شامل مداخلات متعددی است؛ بنابراین، مطالعات مشاهده‌ای و رجیستری‌های آینده‌نگر می‌توانند پایه‌ای بهتر برای تحقیقات آینده باشند، که باید درمان ضد-میکروبی آزمایشی، هم‌چنین دبریدمان جراحی را، همراه با مقایسه کنترل شده با دارونما با درمان کمکی ارزیابی کنند. پیامدهای کلیدی برای ارزیابی عبارت بودند از مرگومیر (در مرحله حاد بیماری) و پیامدهای عملکردی بلند-مدت، به عنوان مثال کیفیت زندگی (در مرحله مزمن).
عفونت‌های نکروزان بافت نرم (necrotizing soft tissue infection; NSTI)، عفونت‌های شدید و سریع منتشر شونده بافت نرم در بافت زیر-جلدی، فاسیا (fascia) یا عضله هستند، که عمدتا توسط باکتری ایجاد می‌شوند. نرخ‌های مرتبط با مرگومیر و موربیدیتی ناشی از آن بالا است، برآورد قبلی از شیوع آن حدود 23% بوده، و معلولیت، عوارض و از دست دادن اندام در 15% از بیماران رخ می‌دهد. مدیریت استاندارد این وضعیت عبارت است از درمان تجربی ضد-میکروبی داخل وریدی، دبریدمان جراحی زودهنگام بافت‌های نکروتیک، مراقبت حمایتی شدید، و درمان‌های کمکی (ادجوانت) مانند ایمونوگلوبولین داخل وریدی (intravenous immunoglobulin; IVIG).
ارزیابی اثرات درمان‌های دارویی و جراحی برای عفونت‌های نکروزان بافت نرم (NSTIs) در بزرگسالان بستری در بیمارستان.
تا اپریل 2018 بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه پوست در کاکرین (Cochrane Skin Group Specialised Register)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS. هم‌چنین پنج پایگاه ثبت کارآزمایی، بانک‌های اطلاعاتی نتایج کارآزمایی‌های شرکت‌های داروسازی، و وب‌سایت‌های سازمان غذا و داروی ایالات متحده و آژانس دارویی اروپا را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مطالعات و مرورهای وارد شده را برای یافتن منابع بیش‌تر برای کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مرتبط بررسی کردیم.
RCTهایی که در محیط بیمارستان‌ها انجام شدند، و هر گونه درمان دارویی یا جراحی را برای بزرگسالان مبتلا به NSTI مورد ارزیابی قرار دادند، برای ورود به مطالعه مناسب بودند. درمان‌های دارویی واجد شرایط عبارت بودند از 1) مقایسه‌های داروهای ضد-میکروبی مختلف یا با دارونما (placebo)؛ 2) درمان‌های کمکی مانند درمان ایمونوگلوبولین داخل وریدی (intravenous immunoglobulin; IGIV) در مقایسه با دارونما؛ عدم درمان؛ یا سایر درمان‌های کمکی. درمان‌های جراحی مناسب عبارت بودند از دبریدمان جراحی در مقایسه با قطع عضو، مداخله زودهنگام در مقابل مداخله تاخیری، یا مقایسه تعدادی از مداخلات.
RCTهای مربوط به درمان با اکسیژن هیپرباریک (hyperbaric oxygen; HBO) برای NSTI نامناسب بودند زیرا یکی دیگر از مرورهای کاکرین بر HBO متمرکز بود.
ما از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. معیارهای پیامد اولیه عبارت بودند از 1) مرگومیر طی 30 روز، و 2) نسبت شرکت‌کنندگانی که دچار یک عارضه جانبی جدی شدند. پیامدهای ثانویه شامل 1) مدت زمان بقا، و 2) ارزیابی موربیدیتی طولانی‌مدت، بودند. از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد مربوط به هر پیامد استفاده کردیم.
سه کارآزمایی را انتخاب کردیم که 197 شرکت‌کننده (62% مرد) را با میانگین سنی 55 سال تصادفی‌سازی کردند. یک کارآزمایی، دو درمان آنتی‌بیوتیکی را مقایسه کرد، و دو کارآزمایی به مقایسه درمان‌های کمکی با دارونما پرداختند. در تمام کارآزمایی‌ها، شرکتكنندگان به‌طور همزمان مداخلات استاندارد را، مانند درمان تجربی ضد-میکروبی داخل وریدی، دبریمان جراحی بافت‌های نکروتیک، مراقبت‌های حمایتی شدید، و درمان‌های کمکی، دریافت کردند. تمام کارآزمایی‌ها در معرض خطر سوگیری فرسایشی (attrition bias) قرار داشته و یک کارآزمایی کورسازی نشد.
موکسی‌فلوکساسین در مقابل آموکسی‌سیلین--کلاوولانات
یک کارآزمایی 54 شرکت‌کننده مبتلا به NSTI را انتخاب کرد؛ این کارآزمایی کینولون نسل سوم (third‐generation quinolone)، موکسی‌فلوکساسین (moxifloxacin)، را با دوز 400 میلی‌گرم یک بار در روز، در برابر پنی‌سیلین، آموکسی‌سیلین-کلاوولانات (amoxicillin-clavulanate)، با دوز 3 گرم سه بار در روز به مدت حداقل سه روز، به دنبال آن 1.5 گرم سه بار در روز، مقایسه کرد. طول مدت درمان از 7 تا 21 روز متغیر بود. ما در مورد اثرات این درمان‌ها بر مرگومیر طی 30 روز (خطر نسبی (RR): 3.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.39 تا 23.07) و عوارض جانبی جدی در 28 روز (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.30 تا 1.31) نامطمئن هستیم زیرا کیفیت شواهد بسیار پائین است.
AB103 مقابل دارونما
یک کارآزمایی برای مقایسه دو دوز، 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم و 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم، از یک داروی کمکی، یک آنتاگونیست گیرنده CD28؛ (AB103) با دارونما، 43 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرد. درمان با پمپ اینفیوژن به مدت 10 دقیقه قبل، بعد، یا حین عمل جراحی طی شش ساعت پس از تشخیص NSTI ارائه شد. ما در مورد اثرات AB103 بر نرخ مرگومیر طی 30 روز (RR: 0.34؛ 95% CI؛ 0.05 تا 2.16) و عوارض جانبی جدی اندازه‌گیری شده در 28 روز (RR: 1.49؛ 95% CI؛ 0.52 تا 4.27) نامطمئن هستیم زیرا کیفیت شواهد بسیار پائین است.
ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) در مقابل دارونما
یک کارآزمایی برای ارزیابی IVIG به عنوان داروی کمکی، که با دوز 25 گرم/روز ارائه شد، در مقایسه با دارونما، که به مدت سه روز متوالی تجویز شد، 100 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرد. ممکن است تفاوتی بین IVIG و دارونما از نظر مرگومیر طی 30 روز (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.42 تا 3.23) (شواهد با قطعیت پائین)، یا در ابتلا به عوارض جانبی جدی در بخش مراقبت‌های ویژه (intensive care unit; ICU) (RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.32 تا 1.65) وجود نداشته باشد (شواهد با قطعیت پائین).
فقط در یک RCT به عوارض جانبی جدی اشاره شد (کارآزمایی مربوط به IVIG در مقابل دارونما) و شامل آسیب حاد کلیه، واکنش‌های آلرژیک، سندرم مننژیت آسپتیک (aseptic meningitis syndrome)، آنمی همولیتیک (haemolytic anaemia)، ترومبوز (لخته) و عوامل مسری بود.
فقط یک کارآزمایی ارزیابی موربیدیتی دراز-مدت را گزارش کرد، اما پیامد آن در پروتکل از پیش تعیین شده ما تعریف نشده بود. این کارآزمایی از سنجش سلامت فرم کوتاه (Short Form Health Survey; SF36) استفاده کرد. داده‌های مربوط به طول مدت بقا بر اساس درخواست کارآزمایی‌هایی که به مقایسه آموکسی‌سیلین-کلاوولانات در مقابل موکسی‌فلوکساسین و IVIG در مقابل دارونما پرداختند، ارائه شد. با این حال، حتی با داده‌های ارائه شده، امکان انجام تجزیهوتحلیل بقا وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.