سوال مطالعه مروری
آیا فونداپارینوکس (fondaparinux)؛ ایدراپارینوکس (idraparinux) و ایدرابیوتاپارینوکس ( idrabiotaparinux)، آنتی‌کوآگولانت‌های جدید (داروهای رقیق کننده خون) از کلاس پنتاساکاریدها (pentasaccharides)، یک جایگزین ایمن و موثر برای آنتی‌کوآگولانت‌های متعارف مورد استفاده برای درمان ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis) هستند؟
پیشینه
ترومبوز ورید عمقی یک بیماری شدید و تهدید کننده حیات است که در تاثیر تشکیل لخته خونی در وریدهای عمقی، معمولا در پاها ایجاد می‌شود. درمان متعارف شامل تزریق‌های آنتی‌کوآگولانت هپارین‌ها برای پنج تا هفت روز و به دنبال آن درمان طولانی‌مدت با آنتی‌کوآگولانت‌های خوراکی (آنتاگونیست‌های ویتامین K، مانند وارفارین (warfarin)) است. با این حال، خطر بالای خونریزی و نیاز به کنترل مکرر آزمایشگاهی محدودیت‌های مهم برای درمان متعارف است.
پنتاساکاریدهای فونداپارینوکس؛ ایدراپارینوکس و ایدرابیوتاپارینوکس دارای تاثیر قابل پیش‌بینی‌تر و رژیم دوزی قابل اعتمادتر در مقایسه با درمان معمول است. پنتاساکاریدها هم‌چنین نیاز به کنترل آزمایشگاهی ندارند و تداخل چندانی با سایر داروها و غذاها ندارند. آنها ممکن است در بسیاری از شرایط هزینه-اثربخش باشند و تاثیر مضر آن تحت عنوان ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (heparin-induced thrombocytopenia) (تزریق هپارین باعث افزایش خطر عوارض لخته شدن خون (ترومبوآمبولیک) می‌شود) در طول درمان با پنتاساکاریدها نادر است. محدودیت‌های احتمالی پنتاساکاریدها این است که آنها ممکن است در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و نیاز به تزریق داخل وریدی یا زیر-جلدی برای مصرف این داروها مضر باشند.
ویژگی‌های مطالعه و نتایج کلیدی
پس از جست‌وجوی منابع علمی برای یافتن مطالعات مرتبط، تا تاریخ 22 مارچ 2017، ما پنج مطالعه را با مجموع 6981 شرکت‌کننده در نظر گرفتیم. این مطالعات فونداپارینوکس؛ ایدراپارینوکس و ایدرابیوتاپارینوکس را در برابر درمان متعارف یا با یکدیگر مقایسه کردند. پیامد اصلی ما برای قضاوت در مورد اثربخشی درمان‌ها، وقوع ترومبوآمبولی وریدی عود کننده بود (یک اپیزود از ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریوی) و پیامد اصلی ما برای ارزیابی تاثیرات مضر درمان‌ها شامل خونریزی عمده و مرتبط از نظر بالینی بود.
مرور ما نشان داد که پنتاساکارید فونداپارینوکس (در دوزهای 5.0 میلی‌گرم، 5.7 میلی‌گرم و 10.0 میلی‌گرم) به همراه آنتاگونیست ویتامین K ممکن است اثربخشی و مضر مشابه نسبت به درمان معمول برای ترومبوز ورید عمقی داشته باشد. ایدراپارینوکس در دوز 2.5 میلی‌گرم و ایدرابیوتاپارینوکس در دوز 3.0 میلی‌گرم باعث تعداد نسبتا زیاد خونریزی شد.
کیفیت شواهد
ما نتایج اصلی خود را در مورد اثربخشی و مضرات آنتاگونیست فونداپارینوکس همراه با آنتاگونیست ویتامین K در مقایسه با درمان متعارف با کیفیت متوسط ارزیابی کردیم. این بدان معنی است که ما اطمینان داریم که این نتایج ممکن است درست باشند، اگرچه مطالعات بیشتر ممکن است تخمین‌ها را تغییر دهند. شواهد اضافی عمدتا غیر-دقیق بوده و بسته به پیامد، از نظر کیفیت پائین تا بسیار پائین به نظر می‌رسیدند. کیفیت شواهد را برای خطر سوگیری (bias) یا عدم دقت یا هر دوی آنها کاهش دادیم.
ما شواهدی را با کیفیت متوسط دریافت کردیم که تاثیر فونداپارینوکس را در دوزهای 5.0؛ 5.7 و 10.0 میلی‌گرم همراه با آنتاگونیست ویتامین K در مقایسه با درمان استاندارد برای DVT از نظر VTE عود کننده و خطر خونریزی شدید مشابه است.
شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که ایدراپارینوکس با دوز 2.5 میلی‌گرمی و دوز معادل 3.0 میلی‌گرمی آن از ایدرابیوتاپارینوکس از نظر VTE عود کننده، اثربخشی مشابهی دارند، اما فراوانی بیشتر خونریزی عمده میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با ایدراپارینوکس مشاهده شد.
شواهد مربوط به اثربخشی ایدراپارینوکس در مقایسه با درمان استاندارد، با یا بدون درمان اولیه با LMWH و هم‌چنین ارتباط خطر خونریزی را با کیفیت پائین تا بسیار پائین قضاوت کردیم، بنابراین اعتماد بسیار کمی به تاثیرات تخمین زده شده داریم.
اثربخشی مشاهده شده مشابه از نظر DVT عود کننده و تاثیرات مضر از نظر خطر خونریزی با آنتاگونیست فونداپارینوکس همراه با آنتاگونیست ویتامین K در مقایسه با درمان استاندارد برای DVT، نشان می‌دهد که ممکن است جایگزین آنتی‌کوآگولانت‌های معمول برای درمان DVT در شرایط خاص باشد.
درمان استاندارد ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis; DVT) مبتنی بر درمان آنتی‌ترومبوتیک است که در ابتدا با استفاده از تزریق داخل وریدی هپارین تجزیه نشده یا هپارین‌های با وزن مولکولی پائین (low molecular weight heparins; LMWH) که پنج تا هفت روز طول می‌کشد، آغاز شده و سپس با درمان طولانی‌مدت با آنتاگونیست ویتامین K خوراکی (به عنوان مثال وارفارین (warfarin)) ادامه می‌یابد. پنتاساکاریدها (pentasaccharides) آنتی‌کوآگولانت‌های جدیدی هستند که ممکن است با توجه به تاثیر قابل پیش‌بینی آنها، بدون نیاز به پایش مکرر یا تغیر دوز آن و چند تداخل دارویی شناخته شده کم، مطلوب‌تر از درمان استاندارد باشند. ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (heparin-induced thrombocytopenia)، یک تاثیر مضر هپارین، در درمان با پنتاساکاریدها، نادر است.
ارزیابی اثربخشی و آسیب‌های پنتاساکارید برای درمان ترومبوز ورید عمقی (deep vein thrombosis).
متخصص اطلاعات عروق در کاکرین (CIS)، پایگاه ثبت تخصصی (22 مارچ 2017) و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) ( شماره 2، 2017) (جست‌وجو شده در 22 مارچ 2017) را جست‌وجو کرد. ما بانک‌های اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی را برای جزئیات مطالعات در حال انجام یا منتشر نشده و فهرست منابع مقالات مرتبط را برای یافتن استنادهای اضافی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که افراد 18 سال و بالاتر مبتلا به DVT تایید شده را به وسیله تکنیک‌های تصویربرداری استاندارد، انتخاب و آنها را برای درمان DVT به گروه دریافت کننده پنتاساکاریدها (فونداپارینوکس (fondaparinux)؛ ایدراپارینوکس (idraparinux) یا ایدرابیوتاپارینوکس (idrabiotaparinux)) و مقایسه آنها با درمان استاندارد یا دیگر درمان‌ها تقسیم کردند.
داده‌های مطالعات وارد شده را بر اساس از روش‌ها، شرکت‌کنندگان، مداخلات و پیامدها، استخراج کردیم. خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین، ارزیابی کردیم و از متدولوژی سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم.
پیامد اصلی اولیه برای اثربخشی عبارت بود از ترومبوآمبولی وریدی (venous thromboembolism; VTE) عود کننده، و اصلی‌ترین پیامد اولیه برای آسیب، عبارت بود از خونریزی‌های ماژور و مرتبط از نظر بالینی. از آن‌جا که پیامدهای ما دو-حالتی بودند، خطر نسبی (RR) را با 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. تاثیرات مقایسه‌های مختلف را از طریق یک متاآنالیز با استفاده از یک مدل اثر-ثابت ترکیب کردیم.
پنج کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را با 6981 شرکت‌کننده وارد کردیم که به مقایسه پنتاساکاریدها با درمان استاندارد یا سایر پنتاساکاریدها پرداخته بودند. کیفیت شواهد بسته به نوع پیامد متفاوت بود و از کیفیت متوسط تا بسیار پائین طبقه‌بندی شدند. کیفیت شواهد را با توجه به خطر سوگیری (bias) یا عدم دقت یا هر دو، کاهش دادیم.
دو مطالعه فونداپارینوکس را با دوزهای 5.0؛ 5.7 و 10.0 میلی‌گرمی، همراه با آنتاگونیست ویتامین K در مقایسه با درمان استاندارد ارزیابی کرده بودند. یک متاآنالیز از این دو مطالعه هیچ تفاوت روشنی را در خطر VTE عود کننده نیافت (RR: 0.80؛ 95% CI: 0.43 تا 1.47، 2658 شرکت‌کننده)؛ شواهد با کیفیت متوسط. فراوانی‌های خونریزی ماژور بین مداخلات در دوره ابتدایی درمان (حدود پنج روز) (RR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.39 تا 3.44، 2645 شرکت‌کننده) و در پیگیری سه ماهه (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.71؛ 2645 شرکت‌کننده) مشابه بود. کیفیت شواهد در حد متوسط بودند.
یک مطالعه (757 شرکت‌کننده) داروی ایدرابیوتاپارینوکس (3.0 میلی‌گرمی) را با ایدراپارینوکس (2.5 میلی‌گرمی) مقایسه کرد و نشان داد که تفاوت روشنی بین این دو دارو از نظر خطر VTE عود کننده در پیگیری شش ماهه دیده نمی‌شود (RR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.69)؛ شواهد با کیفیت پائین. خونریزی عمده در طول دوره اولیه درمان گزارش نشد. خونریزی عمده در پیگیری شش ماهه فراوانی کمتری در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ایدرابیوتاپارینوکس در مقایسه با افراد درمان شده با ایدراپارینوکس داشت (RR: 0.21؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.71)؛ شواهد با کیفیت پائین.
تاثیر درمان اولیه با LMWH و پس از آن سه ماه درمان با ایدراپارینوکس (10 میلی‌گرمی) تفاوت روشنی را با درمان استاندارد برای خطر VTE عود کننده نیافت (RR: 1.51؛ 95% CI؛ 0.26 تا 8.90، 263 شرکت‌کننده)؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین، یک مطالعه. خونریزی عمده در طول دوره اولیه درمان گزارش نشد. فراوانی خونریزی ماژور و دیگر خونریزی‌های مرتبط از نظر بالینی در پیگیری سه ماهه از 2% تا 15% در شرکت‌کنندگان تحت درمان با LMWH و دوزهای افزاینده ایدراپارینوکس با 2.5؛ 5؛ 5.7 یا 10 میلی‌گرمی گزارش شد. وقتی گروه‌های دوزاژ ترکیب شدند، تفاوت واضحی در خونریزی ماژور به همراه دیگر خونریزی‌های مرتبط از نظر بالینی یا در خونریزی ماژور به تنهایی بین گروه درمانی ایدراپارینوکس و گروه درمان استاندارد دیده نشد (به ترتیب، RR: 1.30؛ 95% CI؛ 0.70 تا 2.40؛ 659 شرکت‌کننده؛ RR: 3.76؛ 95% CI؛ 0.50 تا 28.19، 659 شرکت‌کننده)؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین.
یک مطالعه (2904 شرکت‌کننده) ایدراپارینوکس (2.5 میلی‌گرم) را با درمان استاندارد مقایسه کرد. تفاوت روشنی در خطر VTE عود کننده در پیگیری سه ماهه دیده نشد (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.48)؛ شواهد با کیفیت پائین. خونریزی عمده در طول دوره اولیه درمان گزارش نشد. خونریزی ماژور در سه ماه پیگیری در گروه‌های ایدراپارینوکس و درمان استاندارد مشابه هم بودند (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.47)؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.