حرف آخر
این مطالعه شواهد با کیفیت بالایی ارائه کرد که از توصیه به مصرف پرگابالین (pregabalin) روزانه با دوزهای 300 تا 600 میلی‌گرم، برای کاهش قابل قبول درد در 1 نفر از 10 فرد مبتلا به درد متوسط یا شدید ناشی از فیبرومیالژی (fibromyalgia) حمایت کند. کاهش درد با بهبود در دیگر نشانه‌ها مانند کیفیت زندگی و توانایی عملکرد همراه است.
پیشینه
فیبرومیالژی یک اختلال است که با درد و حساسیت لمسی (tenderness) پایدار و گسترده، مشکلات خواب و خستگی تشخیص داده می‌شود. ضد-دردهای معمول مثل پاراستامول (paracetamol) و ایبوپروفن (ibuprofen) معمولا موثر واقع نمی‌شوند. داروهای ضد-صرع یا ضد-افسردگی به طور معمول برای برخی افراد مبتلا به فیبرومیالژی و دیگر دردهای مزمنی (درد پایدار و طولانی‌مدت) که منشا آسیب عصبی دارند، موثر واقع می‌شوند. پرگابالین دارویی ضد-صرع است که مجوز را برای درمان فیبرومیالژی در برخی نقاط جهان مخصوصا در امریکا دارد.
این مرور، یک نسخه به‌روز از مرور اصیلی است که در سال 2009 منتشر شده و تاثیرات پرگابالین را بر انواع درد بررسی کرده است. در این مرور ما فقط درد ناشی از فیبرومیالژی را مد نظر قرار دادیم. مرور اولیه نشان داده بود که پرگابالین در نسبت کوچکی از افراد مبتلا به فیبرومیالژی موثر واقع می‌شود. این شبیه همه درمان‌های فیبرومیالژی تا به امروز است و برای دردهای مزمن عمومیت دارد. منظور ما از تاثیر شامل هم میزان زیاد رهایی از درد است و هم توانایی استفاده از دارو به مدت طولانی بدون عوارض جانبی غیر-قابل تحمل.
ویژگی‌های مطالعه
بانک‌های اطلاعاتی علمی را برای یافتن مطالعاتی که به دنبال تاثیر پرگابالین در بزرگسالان مبتلا به درد متوسط یا شدید ناشی از فیبرومیالژی بودند، جست‌وجو کردیم. درمان باید حداقل هشت هفته طول می‌کشید. شواهد تا مارچ 2016 به‌روز است.
هشت مطالعه معیارهای ورود را داشتند، که سه مطالعه برای این نسخه به‌روز جدید بودند. پنج مطالعه 3283 شرکت‌کننده را تصادفی‌سازی کرده بود که فورا از درمان با پرگابالین یا دارونما (placebo) استفاده کرده بودند. دو مطالعه، 687 نفر از 1492 شرکت‌کننده را که پاسخ خوبی به درمان داشتند و می‌توانستند دارو مصرف کنند مشخص کرد و آنها را برای ادامه درمان با پرگابالین یا دارونما تصادفی‌سازی کردند. کیفیت مطالعه بالا بود. یک مطالعه دیگر وجود داشت که داده قابل استفاده‌ای در اختیارمان نگذاشت.
نتایج کلیدی
شواهد با کیفیت بالا نشان دادند که 1 نفر از 10 نفری که درد متوسط یا شدید به علت ابتلا به فیبرومیالژی دارند، کاهش درد قابل قبولی را در درد به میزان یک سوم تا نصف در مصرف 12 تا 26 هفته دارو تجربه کردند. این پیامد نشان می‌دهد که دارو موثر واقع شده است. دوز پرگابالین بین 300 تا 600 میلی‌گرم روزانه بود.
عوارض جانبی در 8 یا 9 نفر از هر 10 نفر رخ داد، اغلب وقتی که دارو در حال تنظیم دوز بود. عوارض جانبی خاص عبارت بودند از سرگیجه (1 نفر از هر 4 شرکت‌کننده)، خواب‌آلودگی (1 نفر از هر 7 شرکت‌کننده)، اضافه وزن (1 نفر از 18 شرکت‌کننده)، ادم محیطی (1 از 19 شرکت‌کننده) (شواهد با کیفیت بالا). عوارض جانبی جدی در گروه پرگابالین شایع‌تر از گروه دارونما نبود و حدودا 1 یا 2 نفر را از هر 100 نفر گرفتار کرد. حدودا 1 نفر بیشتر از هر 10 شرکت‌کننده گروه پرگابالین، درمان را به علت عوارض جانبی ترک کرد و 1 نفر کمتر از 17 شرکت‌کننده در گروه پرگابالین مطالعه را به علت عدم اثربخشی درمان ترک کردند.
کیفیت شواهد
شواهد عمدتا از کیفیت بالایی برخوردار بودند، به این معنی که ما بسیار مطمئن هستیم که تاثیر واقعی نزدیک به تخمین تاثیر ارائه شده در این مرور است. نگرانی در مورد مدیریت اطلاعات در شرایطی که افراد تحت مطالعه از مطالعات خارج شده بودند با سایر اطلاعات تعدیل شد؛ که نشان می‌داد نتایج در اثر خارج شدن افراد به میزان مهمی دست‌خوش تغییر نشده است.
پرگابالین با دوز 300 تا 600 میلی‌گرم با مصرف بیش از 12 تا 26 هفته با تحمل حوادث جانبی‌ای که در برخی افراد ایجاد می‌کند، کاهش قابل توجهی در شدت درد (به میزان 10% بیشتر از دارونما) در افرادی که درد متوسط یا شدید را به علت فیبرومیالژی تجربه می‌کنند، ایجاد می‌کند. درجه رهایی از درد با همراهی با بهبود در دیگر نشانه‌ها مثل کیفیت زندگی و عملکرد مشخص می‌شود. این نتایج شبیه اثربخشی دیگر درمان‌های فیبرومیالژی است (مثل میلناسیپران (milnacipran) و دولوکستین (duloxetine)).
این مرور، بخشی از یک مرور کاکرین قبلی را با عنوان «نقش پرگابالین برای درمان درد شدید و مزمن در بزرگسالان» به‌روز می‌کند (Moore 2009) و فقط درد فیبرومیالژی (fibromyalgia) را در نظر می‌گیرد.
داروهای ضد-صرع برای مدیریت درد از دهه 1960 توصیه شده‌اند. پرگابالین (pregabalin) یک داروی ضد-صرع است که برای مدیریت درد مزمن از جمله فیبرومیالژی به کار می‌رود. پاسخ پرگابالین در کاهش درد مزایای عمده‌ای برای سایر نشانه‌ها به همراه دارد و کیفیت زندگی و عملکرد را در افراد با موقعیت‌های دردناک مزیت بهبود می‌بخشد.
هدف این مطالعه، بررسی اثربخشی آنالژزیک و حوادث جانبی پرگابالین برای درد فیبرومیالژی در بزرگسالان در مقایسه با دارونما (placebo) یا هر مقایسه کننده فعال است.
پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ EMBASE را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده از ابتدا تا می 2009 برای مرور اصیل و تا 16 مارچ 2016 برای این نسخه به‌روز جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مطالعات و مرورهای بازیابی شده و پایگاه‌های ثبت آنلاین کارآزمایی بالینی را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده و دوسو-کوری را وارد مرور کردیم که هشت هفته یا بیشتر به طول انجامیده بودند و فیبرومیالژی را در بزرگسالان درمان کرده و پرگابالین را با دارونما (placebo) یا یک درمان فعال دیگر برای رهایی از درد مقایسه کرده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی و سوگیری (bias) بالقوه را ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه شامل شرکت‌کنندگان با کاهش درد متوسط (حداقل 30% از خط پایه یا بهبود زیاد یا بسیار زیاد در مقیاس درک کلی بیمار از تغییر (Patient Global Impression of Change scale; PGIC)) یا رهایی از درد قابل ملاحظه (حداقل 50% از خط پایه یا بهبود بسیار زیاد در PGIC) بود. زمانی که انجام تجزیهوتحلیل تجمعی امکان‌پذیر بود، از داده‌های دو-حالتی برای محاسبه خطر نسبی (RR) و تعداد افراد مورد نیاز برای درمان (NNT) با روش‌های استاندارد استفاده کردیم. کیفیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی و جداول «خلاصه‌‌ای از یافته‌ها» را ایجاد کردیم.
جست‌وجوهای ما به پیدا شدن دو مطالعه جدید منتشر شده با طراحی کلاسیک، و یک مطالعه منتشر شده جدید دیگر با طراحی enriched enrolment randomised withdrawal (EERW) انجامید.
هشت مطالعه را وارد کردیم. پنج مورد از آنها (3283 شرکت‌کننده) طراحی کلاسیک داشتند که شرکت‌کنندگان در ابتدای مطالعه برای دریافت پرگابالین (با دوزهای 150، 300، 450، یا 600 میلی‌گرم در روز) یا دارونما (placebo) تصادفی‌سازی شده بودند و برای رسیدن به ثبات 8 تا 13 هفته به درمان ادامه داده بودند. هیچ مطالعه‌ای از گروه‌های مقایسه فعال استفاده نکرده بود. مطالعات، خطر پائین سوگیری داشتند، البته به غیر از آخرین مطالعه مشاهده‌ای آینده‌نگر، (last observation carried forward; LOCF) که نسبت دادن به تجزیهوتحلیل پیامدهای اولیه، ممکن است اثر درمان را بیش از آنچه هست تخمین بزند.
پرگابالین تعداد شرکت‌کنندگانی را که مزیت قابل توجه برده بودند، افزایش داد (حداقل 50% کاهش درد بعد از 12 یا 13 هفته ثبات درمان ( دوز 450 میلی‌گرم: RR: 1.8؛ 95% CI؛ 1.4 تا 2.1؛ 1874 شرکت‌کننده، 5 مطالعه، شواهد با کیفیت بالا)). مزیت زیاد با دوز 300 تا 600 میلی‌گرم در حدود 14% از شرکت‌کنندگان با دارونما حاصل شد اما حدود 9% بیشتر در گروه پرگابالین با دوز 300 تا 600 میلی‌گرم (22% تا 24%) بود (شواهد با کیفیت بالا). پرگابالین تعداد شرکت‌کنندگانی را که مزیت متوسطی را تجربه کردند، افزایش داد (حداقل 30% کاهش شدت درد بعد از 12 یا 13 هفته از ثبات درمان) (دوز 450 میلی‌گرم: RR: 1.5؛ 95% CI؛ (1.3 تا 1.7)؛ 1874 شرکت‌کننده، 5 مطالعه، شواهد با کیفیت بالا). مزیت متوسط با پرگابالین دوز 300 تا 600 میلی‌گرم در 28% از شرکت‌کنندگان مصرف کننده دارونما تجربه شد، اما حدود 11% بیشتر در گروه پرگابالین با دوز 300 تا 600 میلی‌گرم (39% تا 43%) رخ داد ( شواهد با کیفیت بالا). بزرگی تاثیر مشابهی با استفاده از PGIC به صورت «بهبود بسیار زیاد» و «بهبود زیاد یا بسیار زیاد» رخ داد. NNTها برای این پیامدها در طیفی بین 7 تا 14 قرار داشتند (شواهد با کیفیت بالا).
یک مطالعه کوچک (با 177 شرکت‌کننده) مصرف شبانه را با مصرف دو بار در روز پرگابالین مقایسه کرد و عنوان کرد که تفاوتی در تاثیر مشاهده نمی‌شود.
دو مطالعه (با 1492 شرکت‌کننده شروع کننده مطالعه با دوز تیتراسیون، 687 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) با طراحی EERW که در آن دوزی که رهایی از درد خوبی بعد از تیتراسیون ایجاد کرده بود به طور تصادفی، دوسو-کور، در دو گروه برای ادامه درمان به مدت 13 یا 26 هفته قرار گرفتند؛ یکی با دوز موثر دارو ( 300 تا 600 میلی‌گرم پرگابالین روزانه) یا دیگری با تیتراسیون پائین به عنوان دارونما. پیامد مربوط به پاسخ درمانی نگهدارنده (maintained therapeutic response; MTR) را بدون خروج از درمانی که مزیت متوسطی ایجاد می‌کند، محاسبه کردیم. از اینها، 40% با پرگابالین MTR داشتند و 20% با دارونما (شواهد با کیفیت بالا). NNT معادل 5 بود اما وقتی با توجه به جمعیت نرمالیزه تست می‌شد به 12 می‌رسید. حدود 10% از جمعیت به پیامد MTR دست یافتند و این مشابه نتایجی بود که از مطالعاتی با طراحی کلاسیک گرفته شده بود. برای MTR هیچ گونه نگرانی عنوان نشد.
اکثر شرکت‌کنندگان (70% تا 90%) در تمام گروه‌های درمان دچار حوادث جانبی شدند. حوادث جانبی خاص در گروه پرگابالین نسبت به گروه دارونما شایع‌تر بود و شامل سرگیجه، خواب‌آلودگی، اضافه وزن و ادم محیطی با تعداد افراد مورد نیاز برای آسیب به ترتیب 3.7؛ 7.4؛ 18 و 19 برای همه دوزها بود (شواهد با کیفیت بالا). حوادث جانبی جدی بین گروه‌های درمان فعال و دارونما تفاوتی نداشت (شواهد با کیفیت بسیار پائین). خروج از درمان به هر علتی، در گروه پرگابالین نسبت به گروه دارونما، فقط در دوز 600 میلی‌گرم در مطالعات با طراحی کلاسیک شایع‌تر بود. خروج به علت حوادث جانبی در گروه پرگابالین 10% بیشتر از دارونما بود؛ اما به علت عدم اثربخشی حدود 6% پائین‌تر بود (شواهد با کیفیت بالا).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.