سوال مطالعه مروری
آیا استفاده از اکسید نیتریک استنشاقی می‌تواند بحران‌های درد را در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل تسکین بخشد و اثرات مفید دیگر (مانند کاهش شدت درد، کوتاه کردن مدت زمان بستری در بیمارستان، یا کاهش دفعات تکرار بحران‌ها) یا هر گونه اثرات مضری دارد؟
پیشینه
بیماری سلول داسی‌شکل وضعیتی است که در آن سلول‌های قرمز خون تحت تاثیر قرار می‌گیرند. سلول‌های قرمز خون در حالت طبیعی گرد هستند، اما در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل برخی از سلول‌های قرمز خون شکل غیرطبیعی پیدا می‌کنند، مانند هلال (یا داسی‌شکل، ابزاری با تیغه خمیده). سلول‌هایی که شکل غیرطبیعی دارند به راحتی در عروق خونی گیر کرده، و منجر به بروز اپیزودهایی از درد شدید به نام «بحران‌های درد» (pain crises) می‌شوند. درد می‌تواند در استخوان‌ها، قفسه سینه، یا دیگر نقاط بدن ایجاد شود، و از چند ساعت تا چند روز طول بکشد.
داروهای مسکّن درمان اصلی این بحران‌های درد هستند. دیگر درمان پیشنهادی نیتریک اکسید استنشاقی است، گازی که می‌تواند عروق خونی مسدود شده را باز کند، بنابراین آنها گشاد شده و امکان عبور سلول‌های داسی‌شکل فراهم می‌شود. ما می‌خواستیم بدانیم که استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی در تسکین درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل موثر است یا خیر.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 1 سپتامبر 2021 به‌روز است.
ویژگی‌های کارآزمایی
این مرور شامل سه کارآزمایی با 188 فرد (تعداد مساوی از مردان و زنان) مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل بود که دچار بحران‌های درد شدند. اکثر شرکت‌کنندگان بزرگسال بودند، به جز یک کارآزمایی انجام‌شده در بیمارستان کودکان که اکثر شرکت‌کنندگان آن را کودکان بالای 10 سال تشکیل دادند. کارآزمایی‌ها نیتریک اکسید استنشاقی را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی، یعنی هوای اتاق) مقایسه کردند که باعث تسکین درد نمی‌شود. شرکت‌کنندگان به صورت تصادفی در یک گروه درمانی یا گروه دیگری قرار گرفتند. درمان در دو کارآزمایی چهار ساعت و در کارآزمایی سوم هشت ساعت به طول انجامید.
نتایج کلیدی
فقط یک کارآزمایی بزرگ (150 شرکت‌کننده) زمان لازم تا پایان درد را گزارش کرد، و هیچ تفاوتی را بین نیتریک اکسید یا هوای اتاق نیافت. این کارآزمایی همچنین تنها کارآزمایی‌ای است که فراوانی بحران‌های درد را در دوره پیگیری گزارش کرد و از لحاظ بازگشت به بخش اورژانس یا بستری مجدد در بیمارستان، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را بین نیتریک اکسید استنشاقی و هوای اتاق به دست آورد. هر سه کارآزمایی نمرات درد را گزارش کردند: کارآزمایی بزرگ‌تر هیچ تفاوتی را بین نیتریک اکسید یا هوای اتاق در هر نقطه زمانی تا هشت ساعت پیدا نکرد، اما دو کارآزمایی کوچکتر (38 شرکت‌کننده) منفعت نیتریک اکسید استنشاقی را در تسکین درد پس از چهار ساعت گزارش کردند؛ با این حال، این کارآزمایی‌ها در مقایسه با کارآزمایی اول، کوچک و محدود بودند.
هر سه کارآزمایی گزارش دادند که نیتریک اکسید استنشاقی هیچ تاثیری در کاهش استفاده از داروهای مسکّن نداشت، اما هیچ داده‌ای را ارائه نکردند که بتوان آنالیز کرد. دو کارآزمایی میانگین مدت زمان بستری را در بیمارستان گزارش کردند: در کارآزمایی بزرگ بیماران دریافت‌کننده هوای اتاق مدت زمان کوتاه‌تری بستری شدند، در حالی که یکی از کارآزمایی‌های کوچکتر (در بیمارستان کودکان) مدت زمان بستری کوتاه‌تری را در بیماران تحت درمان با نیتریک اکسید گزارش کرد. فقط کارآزمایی بزرگ‌تر اثرات مضر نیتریک اکسید را گزارش کرد و نشان داد که درمان منجر به تفاوت اندک یا عدم تفاوت می‌شود.
به دلیل تفاوت‌های موجود در گزارش‌دهی پیامدها، قادر به ترکیب داده‌های موجود حاصل از سه کارآزمایی وارد شده نبودیم. در نتیجه، شواهد موجود کنونی برای ارائه پاسخ روشن در مورد استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل که دچار بحران درد هستند، کافی نیست.
برای ارائه شواهد قوی در این زمینه، باید کارآزمایی‌های بیشتری، ترجیحا در مقیاس بزرگ و بلندمدت، انجام شوند. محققان باید پیامدهای مهم را از نظر بیماران (به عنوان مثال معیارهای درد و زمان سپری شده تا رفع درد و مقدار داروهای مسکّن استفاده شده)، همچنین استفاده از خدمات مراقبت‌های سلامت را به روش استاندارد اندازه‌گیری و گزارش کنند.
قطعیت شواهد
شواهدی را که قابل آنالیز کردن بودند، با قطعیت پائین ارزیابی کردیم. ما معتقدیم که نتایج این مرور تحت تاثیر قرار گرفته‌اند، چرا که همه پیامدهای برنامه‌ریزی شده در دو کارآزمایی گزارش نشدند، و این کارآزمایی‌ها کوچک بودند. علاوه بر این، باید هنگام بررسی نتایج کارآزمایی این واقعیت را در نظر گرفت که کارآزمایی‌های کوچکتر مربوط به بزرگسالان از صنعت داروسازی حمایت مالی دریافت کردند.
کارآزمایی‌های در دسترس فعلی، شواهد کافی را برای تعیین تاثیرات (منافع یا آسیب‌ها) استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی برای درمان بحران‌های درد (انسداد عروقی) در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل ارائه نمی‌دهند. برای ارائه داده‌های قوی‌تر در این زمینه، انجام کارآزمایی‌هایی در مقیاس بزرگ و طولانی‌مدت مورد نیاز است. پیامدهای مهم از نظر بیماران (به عنوان مثال معیارهای درد و زمان سپری‌شده تا رفع درد و مقدار داروهای مسکّن استفاده شده)، همچنین استفاده از خدمات مراقبت‌های سلامت باید به شکل استاندارد شده‌ای اندازه‌گیری و گزارش شوند.
در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل، سلول‌های قرمز داسی‌شکل خون باعث انسداد رگ‌های خونی کوچک شده و اپیزودهایی را از درد شدید ایجاد می‌کنند که تحت عنوان بحران‌های درد (pain crises) یا بحران انسداد عروقی (vaso-occlusive crises) شناخته می‌شوند. درد می‌تواند در استخوان‌ها، قفسه سینه، یا دیگر نقاط بدن ایجاد شده، و ممکن است از چند ساعت تا چند روز طول بکشد. تسکین درد در طول بحران‌ها شامل درمان‌های دارویی و غیردارویی است. اثربخشی نیتریک اکسید استنشاقی در بحران‌های درد موضوع بحث و جدل بوده است. فرضیه‌هایی مطرح شده که به دلیل خواص گشاد کنندگی عروق، پاسخ مفیدی را از آن پیشنهاد می‌کند، اما هیچ شواهد قطعی ارائه نشده است. هدف از این مرور بررسی مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده در دسترسی است که به این موضوع پرداخته‌اند.
به دست آوردن مجموعه شواهد در دسترس برای ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از نیتریک اکسید استنشاقی در درمان بحران درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل، و ارزیابی ارتباط، قطعیت و اعتبار درمان، به منظور راهنمایی بهتر عملکرد بالین در زمینه مراقبت‌های هماتولوژی و تسکینی (زیرا به نظر می‌رسد منابع علمی اخیر به نفع اعمال مراقبت تسکینی برای این افراد باشد).
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌های گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی را در کاکرین جست‌وجو کردیم. کارهای منتشر نشده از طریق جست‌وجو در کتابچه‌های خلاصه‌مقالات کنفرانس انجمن هماتولوژی اروپا (European Haematology Association)؛ کنفرانس انجمن هماتولوژی آمریکا (American Society of Hematology)؛ جلسات علمی سالانه انجمن هماتولوژی انگلیس (British Society for Haematology Annual Scientific Meeting)؛ جلسات شورای تحقیقات سلامت کارائیب (Caribbean Health Research Council Meetings)؛ و جلسات سالانه برنامه ملی بیماری سلول داسی‌شکل (National Sickle Cell Disease Program Annual Meeting) شناسایی شدند. آخرین جست‌وجو در تاریخ 1 سپتامبر 2021 انجام شد. همچنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین را در تاریخ 19 نوامبر 2021 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و شبه-تصادفی‌سازی شده برای مقایسه نیتریک اکسید استنشاقی با دارونما (placebo) در درمان بحران‌های درد در افراد مبتلا به بیماری سلول داسی‌شکل.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم کیفیت کارآزمایی را ارزیابی کرده و داده‌ها (از جمله داده‌های مربوط به عوارض جانبی) را استخراج کردند، و هر گونه اختلاف نظر با مشورت با نویسنده سوم مرور برطرف شد. در جایی که داده‌ها در متن گزارش نشده بودند، تلاش کردیم که داده‌ها را از جداول یا اشکال موجود استخراج کنیم. برای دریافت اطلاعات بیشتر با نویسندگان کارآزمایی‌ها تماس گرفتیم. قطعیت شواهد را با استفاده از معیار درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم.
سه کارآزمایی را وارد مرور کردیم، که در مجموع شامل 188 شرکت‌کننده بودند. تعداد زن و مرد مساوی گزارش شد. اکثر شرکت‌کنندگان بزرگسال بودند، اگرچه یک کارآزمایی کوچک در بیمارستان کودکان انجام شد و کودکان بالای 10 سال را بررسی کرد. هر سه کارآزمایی با طراحی موازی، نیتریک اکسید استنشاقی (80 قسمت در هر میلیون parts per million; ppm) را با دارونما (مخلوط گاز نیتروژن با اکسیژن یا هوای اتاق) به مدت چهار ساعت مقایسه کردند؛ یک کارآزمایی تجویز نیتریک اکسید (40 ppm) را به مدت بیش از چهار ساعت ادامه داد. این کارآزمایی گسترده دارای خطر پائین سوگیری (bias) کلی بود؛ با این حال، در دو کارآزمایی باقی‌مانده نگرانی‌هایی در مورد خطر سوگیری ناشی از حجم نمونه کوچک، و علاوه بر آن، خطر بالای سوگیری ناشی از تعارضات مالی در یکی از این کارآزمایی‌های کوچکتر داشتیم. فقط قادر به آنالیز داده‌های محدودی بودیم که از یک کارآزمایی هشت-ساعت به دست آمدند، و نتایج باقی‌مانده را به صورت نقل قول (narrative) گزارش کردیم.
شواهد یک کارآزمایی (150 شرکت‌کننده) نشان داد که نیتریک اکسید استنشاقی ممکن است زمان لازم برای برطرف شدن درد را کاهش ندهد: میانه (median) زمان با نیتریک اکسید استنشاقی 73.0 ساعت (95% فاصله اطمینان (CI): 46.0 تا 91.0) و میانه آن با دارونما 65.5 ساعت (95% CI؛ 48.1 تا 84.0) (شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از کارآزمایی‌ها طول مدت بحران‌های اولیه درد را گزارش نکردند. فقط یک کارآزمایی بزرگ در مورد فراوانی بحران‌های درد در دوره پیگیری گزارش کرد و نشان داد که ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌های نیتریک اکسید استنشاقی و دارونما برای بازگشت به بخش اورژانس (خطر نسبی (RR): 0.73؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.71) و بستری مجدد در بیمارستان (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.25 تا 1.11) (150 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود داشته باشد.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین درمان و دارونما از نظر کاهش نمره درد در هر نقطه زمانی تا هشت ساعت وجود داشته باشد (150 شرکت‌کننده). دو کارآزمایی کوچکتر تاثیر مفید نیتریک اکسید استنشاقی را در کاهش نمره درد در مقیاس آنالوگ بصری طی چهار ساعت پس از مداخله گزارش کردند.
استفاده از داروهای ضددرد تفاوت معنی‌داری را بین گروه نیتریک اکسید استنشاقی و گروه دارونما در هر سه کارآزمایی نشان نداد، اما هیچ داده قابل آنالیزی ارائه نشد. دو کارآزمایی میانه زمانی مدت بستری شدن را در بیمارستان گزارش کردند: در بزرگترین کارآزمایی، گروه دارونما مدت زمان کمتری داشت، در حالی که در کارآزمایی دوم کوچکتر (اطفال) طول دوره بستری در بیمارستان در گروه درمان کوتاه‌تر بود.
فقط بزرگترین کارآزمایی (150 شرکت‌کننده) عوارض جانبی جدی را بدون افزایش در گروه نیتریک اکسید استنشاقی، حین مداخله یا پس از آن، در مقایسه با گروه کنترل گزارش کرد (سندرم قفسه سینه حاد در 5 نفر از هر 75 شرکت‌کننده از هر گروه، تب (pyrexia) در 1 از نفر از هر 75 شرکت‌کننده از هر گروه، و دیسفاژی (dysphagia) و افت هموگلوبین در 1 نفر از هر 75 شرکت‌کننده در گروه نیتریک اکسید استنشاقی رخ داد) (شواهد با قطعیت پائین).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.