در فوریه 2022 مروری را بر منابع علمی پزشکی انجام دادیم تا مزایا و مضرات پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز (hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) را در افراد مبتلا به اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis; SSc) مطالعه کنیم.
اسکلروز سیستمیک و پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز چه هستند؟
SSc یک بیماری خود-ایمنی (حمله سیستم دفاعی طبیعی بدن به سلول‌های طبیعی ) است که بر پوست و اندام‌های داخلی (ریه‌ها، دستگاه گوارش و غیره) تاثیر می‌گذارد. نشانه‌های مرتبط با SSc شامل ضخیم شدن پوست، تنگی نفس، نشانه‌های گوارشی و مشکلات در عملکرد یا تحرک است که می‌تواند بر کیفیت زندگی تاثیر بگذارد. هم‌چنین خطر مرگ‌ومیر (مورتالیتی) مرتبط با SSc بالا است.
HSCT اتولوگ پروسیجری است که در آن افراد سلول‌های بنیادی سالم خود را دریافت می‌کنند (سلول‌های خاصی که توسط مغز استخوان تولید می‌شوند و می‌توانند به انواع مختلف سلول‌های خونی تبدیل شوند) تا جایگزین سلول‌های ایمنی آسیب‌دیده‌ای شوند که ممکن است باعث بیماری شوند.
دو رژیم HSCT برای SSc مورد مطالعه قرار گرفته است: رژیم‌های میلوابلیتیو (myeloablative) یا از پرتودرمانی یا دوزهای بالای شیمی‌درمانی استفاده می‌کنند که اجازه نمی‌دهد مغز استخوان به‌خودی‌خود بهبود یابد و رژیم‌های غیر-میلوابلیتیو که از مقدار کمتری از شیمی‌درمانی بدون پرتودرمانی استفاده می‌کنند، اما پس از آن سلول‌هایی در مغز استخوان باقی می‌مانند.
هم‌چنین دو روش مختلف برای جمع‌آوری سلول‌های بنیادی وجود دارد. HSCT انتخابی شامل فرآیندی است که در آن سلول‌های بنیادی خاص (به نام سلول‌های +CD34) برای اینفیوژن مجدد انتخاب می‌شوند. فرآیند غیر-انتخابی شامل این مرحله نمی‌شود.
آیا پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز اتولوگ برای افراد مبتلا به اسکلروز سیستمیک درمانی بی‌خطر و موثر است؟
مرور ما شامل سه مطالعه پژوهشی است. هر مطالعه نوع (روش یا modality) متفاوتی را از پیوند سلول‌های بنیادی در برابر سیکلوفسفامید (نوعی شیمی‌درمانی) مقایسه کرد: HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی، HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی و HSCT میلوابلیتیو انتخابی.
خطر سوگیری (bias) برای همه پیامدها با HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی در سطح بالا بود، اما برای HSCT میلوابلیتیو و غیر-میلوابلیتیو انتخابی اغلب در سطح پائین قرار داشت. سوگیری عملکرد (شرکت‌کنندگان می‌دانستند چه درمانی را دریافت می‌کنند) نامشخص بود و سوگیری تشخیص (ارزیابان می‌دانستند که شرکت‌کنندگان چه درمانی را دریافت می‌کنند) برای توانایی عملکردی در سطح بالا قرار داشت زیرا ارزیابان و شرکت‌کنندگان کورسازی نشده بودند. همه شرکت‌کنندگان مبتلا به SSc زودرس و شدید با درگیری پوست یا ریه بودند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان 43 تا 47 سال بود، اکثر آنها را زنان سفیدپوست تشکیل دادند. میانگین دوره بیماری بین 1.5 تا 2 سال متغیر بود.
کارآزمایی HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی، ستون‌های انتخابی +CD34 را از تولید کننده دریافت کرد.
نتایج کلیدی
جست‌وجوی خود را در فوریه 2022 تکمیل کردیم. پیامدها مربوط به HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی در دو سال، برای HSCT میلوابلیتیو انتخابی در 4.5 سال و برای HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی در یک سال است، مگر اینکه طور دیگری مشخص شده باشد. همه مقایسه‌ها مربوط به پیوند سلول‌های بنیادی با سیکلوفسفامید (cyclophosphamide) است.
مورتالیتی کلی
- هیچ تفاوتی در مورتالیتی بین هر روش HSCT و سیکلوفسفامید وجود نداشت.
بقای بدون رویداد
- در گروه HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی در چهار سال بقای بدون رویداد کاهش یافت (34% خطر کمتر) و در 930 نفر از هر 1000 نفر در چهار سال با HSCT هیچ رویدادی رخ نخواهد داد.
- هیچ تغییری در بقای بدون رویداد با HSCT میلوابلیتیو انتخابی وجود نداشت.
توانایی عملکردی
- افرادی که HSCT غیر-میلوابلیتیو دریافت کردند، 13% بهبود داشتند.
- 53 نفر از هر 100 نفری که HSCT میلوابلیتیو انتخابی دریافت می‌کنند، در مقایسه با 15 نفر از هر 100 نفری که سیکلوفسفامید دریافت می‌کنند، ممکن است بهبود معنی‌داری داشته باشند (37% بهبود مطلق).
ضخیم شدن پوست
- افرادی که HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی دریافت کردند، بهبود بیشتری را در نمرات پوست نشان دادند (22-% بهبود مطلق).
- نمرات پوست در 80 نفر از هر 100 نفری که HSCT میلوابلیتیو انتخابی دریافت می‌کنند، بهبود یافت (بهبود 25% یا بیشتر یا 5 امتیاز یا بیشتر) در مقایسه با 53 نفر از هر 100 نفری که سیکلوفسفامید دریافت می‌کنند (27% بهبود مطلق).
- افرادی که HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی دریافت کردند، بهبود بیشتری را در نمرات پوست نشان دادند (31-% بهبود مطلق).
عوارض جانبی جدی
- 65 نفر از هر 100 نفری که HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی دریافت کردند، در مقایسه با 39 نفر از هر 100 نفری که سیکلوفسفامید دریافت کردند، دچار عوارض جانبی جدی شدند (26% افزایش خطر مطلق).
- 73 نفر از هر 100 نفری که HSCT میلوابلیتیو انتخابی دریافت کردند، در مقایسه با 51 نفر از هر 100 نفری که سیکلوفسفامید دریافت کردند، دچار عوارض جانبی جدی شدند (22% افزایش خطر مطلق).
- بروز عارضه جانبی جدی با HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی یا سیکلوفسفامید گزارش نشد.
قطعیت شواهد
قطعیت شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌ها را با استفاده از چهار سطح رتبه‌بندی کردیم: بسیار پائین، پائین، متوسط، یا بالا. شواهد با قطعیت بسیار پائین به این معنی است که در مورد نتایج نامطمئن هستیم. شواهد با قطعیت بالا به این معنی است که در مورد نتایج بسیار مطمئن هستیم.
برای HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی و HSCT میلوابلیتیو انتخابی، نسبت به شواهد مربوط به ارزیابی مورتالیتی کلی، بقای بدون رویداد، توانایی عملکردی، ضخیم شدن پوست، عملکرد ریه و عوارض جانبی جدی، اطمینان متوسطی داریم. به دلیل کم بودن تعداد شرکت‌کنندگانی که در مطالعات وارد شدند و ماهیت مطالعات که برای پیامدهای گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده کورسازی نشد، سطح قطعیت شواهد به متوسط کاهش یافت. برای HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی، قطعیت شواهد برای همه پیامدها در سطح پائین بود. این امر به دلیل تفاوت موجود بین گروه‌های سیکلوفسفامید و HSCT پیش از درمان و کم بودن تعداد شرکت‌کنندگانی است که در مطالعه وارد شدند.
در HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی و میلوابلیتیو انتخابی، شواهدی با قطعیت متوسط مبنی بر بهبود بقای بدون رویداد، و ضخیم‌شدگی پوست در مقایسه با سیکلوفسفامید وجود داشت. هم‌چنین شواهدی با قطعیت پائین وجود دارد که نشان می‌دهد روش‌های HSCT عملکرد فیزیکی را بهبود می‌بخشند. با این حال، HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی و HSCT میلوابلیتیو انتخابی منجر به عوارض جانبی جدی‌تری نسبت به سیکلوفسفامید شدند؛ این امر نیاز به ملاحظات دقیق خطر-مزیت را برای افرادی که این HSCTها را در نظر می‌گیرند، برجسته‌تر می‌کند.
در حال حاضر، شواهد برای اثربخشی و عوارض جانبی HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی محدود است. با توجه به شواهد ارائه‌شده از یک مطالعه با خطر بالای سوگیری (bias)، شواهدی را با قطعیت پائین در دست داریم که HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی منجر به بهبود پیامدها در نمرات پوست، ظرفیت حیاتی اجباری و بی‌خطری استفاده از این مداخله می‌شود.
به نظر می‌رسد دو روش HSCT گزینه‌های درمانی امیدوارکننده‌ای برای SSc باشند، اگرچه بروز مورتالیتی زودهنگام مرتبط با درمان و دیگر عوارض جانبی با خطر بالا هستند.
انجام پژوهش‌های بیشتری برای تعیین اثربخشی و عوارض جانبی HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی در درمان SSc مورد نیاز است. هم‌چنین، برای تعیین اینکه چگونه HSCT با دیگر گزینه‌های درمانی مانند مایکوفنولات موفتیل (mycophenolate mofetil) مقایسه می‌شود، به انجام مطالعات بیشتری نیاز است، زیرا سیکلوفسفامید دیگر درمان خط اول برای SSc نیست. در نهایت، نیاز به درک بیشتری از نقش HSCT برای افراد مبتلا به SSc با کوموربیدیتی‌ها یا عوارض قابل‌توجه ناشی از SSc وجود دارد که از معیارهای کارآزمایی حذف شدند.
اسکلروز سیستمیک (systemic sclerosis; SSc) یک بیماری خود-ایمنی مزمن است که با التهاب سیستمیک، فیبروز، آسیب عروقی، کاهش کیفیت زندگی و گزینه‌های درمانی محدود مشخص می‌شود. پیوند سلول بنیادی خون‌ساز (hematopoietic stem cell transplantation; HSCT) اتولوگ به عنوان یک مداخله بالقوه برای SSc شدید مقاوم به درمان مرسوم معرفی شده است.
ارزیابی مزایا و مضرات انجام پیوند سلول بنیادی خون‌ساز اتولوگ در درمان اسکلروز سیستمیک (به ویژه، HSCT میلوابلیتیو (myeloablative) غیر-انتخابی در برابر سیکلوفسفامید (cyclophosphamide)؛ HSCT میلوابلیتیو انتخابی در برابر سیکلوفسفامید؛ HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی در برابر سیکلوفسفامید).
برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase؛ و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی از زمان ورود به بانک اطلاعاتی تا 4 فوریه 2022 پرداختیم.
RCTهایی را وارد کردیم که HSCT را با تنظیم‌گرهای سیستم ایمنی (immunomodulator) در درمان SSc مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود انتخاب و داده‌های مطالعه را استخراج کردند، با استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین، ارزیابی‌های خطر سوگیری (bias) و درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را برای ارزیابی قطعیت شواهد انجام دادند.
سه RCT را وارد کردیم که به ارزیابی موارد زیر پرداختند: HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی (10 شرکت‌کننده)، HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی (79 شرکت‌کننده)، و HSCT میلوابلیتیو انتخابی (36 شرکت‌کننده). مقایسه‌کننده در تمام مطالعات سیکلوفسفامید بود (123 شرکت‌کننده). مطالعه‌ای که HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی را بررسی می‌کرد، با توجه به تفاوت‌های موجود در ویژگی‌های پایه بین دو بازوی مطالعه، خطر بالای سوگیری (bias) داشت. سایر مطالعات خطر بالای سوگیری تشخیص برای پیامدهای گزارش‌شده توسط شرکت‌کننده داشتند. دوره‌های پیگیری در مطالعات از یک تا 4.5 سال متغیر بود. اکثر شرکت‌کنندگان بیماری شدید داشتند، میانگین سنی 40 سال و طول مدت بیماری کمتر از سه سال بود.
اثربخشی
هیچ مطالعه‌ای مزیتی را از HSCT در مقایسه با سیکلوفسفامید برای مورتالیتی کلی نشان نداد. با این حال، برای بقای کلی، HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی با استفاده از منحنی‌های کاپلان-مایر (Kaplan-Meier) در 10 سال و HSCT میلوابلیتیو انتخابی در شش سال مزایایی را نشان دادند. قطعیت شواهد خود را برای HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی و HSCT میلوابلیتیو انتخابی در سطح متوسط ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد برای HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی در سطح پائین بود.
بقای بدون رویداد در مقایسه سیکلوفسفامید با HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی در 48 ماه بهبود یافت (نسبت خطر (HR): 0.34؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.16 تا 0.74؛ شواهد با قطعیت متوسط). هیچ بهبودی با HSCT میلوابلیتیو انتخابی در 54 ماه مشاهده نشد (HR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.27؛ شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی بقای بدون رویداد بیمار را گزارش نکرد.
توانایی عملکردی اندازه‌گیری‌‌شده با شاخص ناتوانی پرسشنامه ارزیابی سلامت (Health Assessment Questionnaire Disability Index; HAQ-DI، مقیاس 0 تا 3 که در آن نمره 3 به معنای اختلال عملکردی بسیار شدید است) با HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی پس از دو سال با تفاوت میانگین (MD) معادل 0.39- بهبود یافت (95% CI؛ 0.72- تا 0.06-؛ مزیت مطلق درمان (absolute treatment benefit; ATB): 13-%؛ 95% CI؛ 24-% تا 2-%؛ درصد نسبی تغییر (relative percent change; RPC): 27-%؛ 95% CI؛ 50-% تا 4-%؛ شواهد با قطعیت پائین). HSCT میلوابلیتیو انتخابی خطر نسبی (RR) معادل 3.4 را برای بهبودی در 54 ماه نشان داد (95% CI؛ 1.5 تا 7.6؛ ATB: %-37؛ 95% CI؛ 18-% تا 57-%؛ RPC: %-243؛ 95% CI؛ 54-% تا 662-%؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 3؛ 95% CI؛ 2 تا 9، شواهد با قطعیت پائین). کارآزمایی HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی نتایج HAQ-DI را گزارش نکرد.
همه روش‌های پیوند، بهبودی را در modified Rodnan skin score (mRSS) (مقیاس 0 تا 51 که در آن عدد بالاتر نشان‌دهنده ضخیم‌شدگی شدیدتر پوست است) نشان دادند که HSCT را نسبت به سیکلوفسفامید ترجیح داد. در دو سال، HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی MD را در mRSS معادل 11.1- نشان داد (95% CI؛ 14.9- تا 7.3-؛ ATB: %-22؛ 95% CI؛ 29-% تا 14-%؛ RPC: %-43؛ 95% CI؛ 58-% تا 28-%؛ شواهد با قطعیت متوسط). در 54 ماه، HSCT میلوابلیتیو انتخابی بهبودی بیشتری را در نمرات پوست نسبت به گروه سیکلوفسفامید نشان داد (RR: 1.51؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.13؛ ATB: %-27؛ 95% CI؛ 6-% تا 47-%؛ RPC: %-51؛ 95% CI؛ 6-% تا 113-%؛ شواهد با قطعیت متوسط). NNTB معادل 4 (95% CI؛ 3 تا 18) بود. در یک سال، MD برای HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی معادل 16.00- بود (95% CI؛ 26.5- تا 5.5-؛ ATB: %-31؛ 95% CI؛ 52-% تا 11-%؛ RPC: %-84؛ 95% CI؛ 139-% تا 29-%؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ مطالعه‌ای داده‌ای را در مورد هیپرتانسیون شریان ریوی گزارش نکرد.
عوارض جانبی
در مطالعه HSCT غیر-میلوابلیتیو انتخابی، 51/79 عارضه جانبی جدی با HSCT و 30/77 مورد با سیکلوفسفامید رخ داد (RR: 1.7؛ 95% CI؛ 1.2 تا 2.3)، با افزایش خطر مطلق 26% (95% CI؛ 10% تا 41%)، و درصد نسبی افزایش 66% (95% CI؛ 20% تا 129%). تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا بروز یک پیامد مضر اضافی 4 نفر (95% CI؛ 3 تا 11) بود (شواهد با قطعیت متوسط). در مطالعه HSCT میلوابلیتیو انتخابی، نرخ مشابهی از عوارض جانبی جدی بین گروه‌ها وجود داشت (25/34 با HSCT و 19/37 با سیکلوفسفامید؛ RR: 1.43؛ 95% CI؛ 0.99 تا 2.08؛ شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی HSCT غیر-میلوابلیتیو غیر-انتخابی عوارض جانبی جدی را به وضوح گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.