پیام‌های کلیدی
• هم نمره FIB-4 و هم شاخص Forns را می‌توان در مرحله اولیه بررسی وجود اسکار کبدی (liver scarring) به کار برد.
• بهتر است از نمره FIB-4 برای منتفی دانستن اسکار مرحله 3 (فیبروز شدید) یا مرحله 4 (سیروز) استفاده شود.
• بهتر است از شاخص Forns برای تشخیص افراد مبتلا به اسکار در مرحله 2 (فیبروز قابل توجه) استفاده کرد.
چرا بهبود پروسه تشخیص اسکار کبد مهم است؟
عفونت هپاتیت C یکی از علل شایع اسکار کبد (فیبروز) است. در صورت عدم درمان اسکار کبد، می‌تواند به مرحله شدیدتری به نام سیروز کبدی پیشرفت کند که عمدتا غیرقابل برگشت بوده و منجر به نارسایی کبد یا ابتلا به سرطان کبد می‌شود. در حال حاضر، بهترین تست برای تشخیص فیبروز کبدی (liver fibrosis)، بیوپسی کبد است که طی آن، نمونه‌ای از بافت کبد با استفاده از سوزن برداشته شده و زیر میکروسکوپ بررسی می‌شود. با این حال، بیوپسی کبد، روشی تهاجمی، پُرهزینه و دردناک است و خطرات جدی را مانند خونریزی به همراه دارد. تشخیص دقیق فیبروز کبدی از طریق تست‌های غیرتهاجمی مانند نمره FIB-4 و شاخص Forns، به‌طور کلی برای افراد و سیستم‌های مراقبت سلامت، مزایایی خواهد داشت. با این حال، صحت (accuracy) تشخیصی آنها (یعنی توانایی آنها در تعیین اینکه کدام افراد در چه مرحله‌ای از بیماری قرار دارند) در افراد مبتلا به عفونت هپاتیت C همچنان نامشخص است.
نمره FIB-4 و تست شاخص Forns چه هستند؟
نمره FIB-4 و شاخص Forns تست‌هایی برای تشخیص مراحل فیبروز کبدی هستند. آنها نتایج استاندارد آزمایشگاهی را با عواملی مانند سن ترکیب می‌کنند تا نمره‌ای محاسبه شود که میزان اسکار کبد را تخمین می‌زند. این تست‌ها در مقایسه با بیوپسی کبد، ساده، کم‌هزینه، در دسترس، نسبتا بدون درد و عاری از خطر هستند.
هر تست دارای دو نقطه برش (cut-off) است: بالا/تایید تشخیص و پائین/منتفی دانستن تشخیص. اگر نتیجه فرد پائین‌تر از نقطه برش پائین باشد، نشان می‌دهد که وی آن مرحله از فیبروز را ندارد . اگر نتیجه فرد بالاتر از نقطه برش بالا باشد، نشان می‌دهد که وی آن مرحله از فیبروز را دارد . اگر نمره فردی میان دو نقطه برش قرار گیرد، تست بی‌فایده است زیرا نمی‌تواند وجود فیبروز را تایید کند یا آن را منتفی بداند. به این ناحیه، «منطقه خاکستری یا grey area» گفته می‌شود. فردی که نمره تست او در «منطقه خاکستری» قرار دارد، باید تست‌های بیشتری را از جمله بیوپسی کبد انجام دهد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم تعیین کنیم که نمره FIB-4 و شاخص Forns تا چه حد می‌توانند مراحل مختلف فیبروز کبد را در افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن در مقایسه با نتایج بیوپسی کبد تشخیص دهند.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که صحت تشخیصی نمره FIB-4 یا شاخص Forns (یا هر دو) را در افراد مبتلا به هپاتیت C ارزیابی کردند. نتایج این مطالعات را با هم ترکیب کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 84 مطالعه را با مجموع 107,583 شرکت‌کننده در این مرور وارد کردیم. این مطالعات در 28 کشور مختلف انجام شده و میان سال‌های 2002 و 2021 منتشر شدند. نتایج حاصل از 62 مطالعه را با 100,605 شرکت‌کننده آنالیز کردیم. این بخش از مطالعات را انتخاب کردیم زیرا آنها دو تست را با استفاده از مقادیر (اندازه) مشابه نقطه برش (cut-off) پائین و بالا مقایسه کردند. این رویکرد به این معنی است که می‌توانیم در مورد نتایج آنالیز اطمینان بیشتری داشته باشیم.
با ترکیب نتایج مطالعات در خصوص نمره FIB-4 برای تشخیص فیبروز شدید (مرحله 3)، می‌توان موارد زیر را برای یک گروه فرضی 1000 نفری بیان کرد:
• با استفاده از نقطه برش بالا یا «تایید بیماری»، 144 نفر به درستی مبتلا به فیبروز شدید تشخیص داده خواهند شد، در حالی که 48 نفر به اشتباه مبتلا به این مرحله از بیماری تشخیص داده خواهند شد؛
• با استفاده از نقطه برش پائین یا «منتفی دانستن بیماری»، فیبروز شدید به درستی برای 430 نفر منتفی در نظر گرفته می‌شد، در حالی که 58 فرد
مبتلا
به فیبروز، تشخیص داده نمی‌شوند؛
• با استفاده از هر دو نقطه برش، حدود یک سوم افراد به تست‌های بیشتری نیاز خواهند داشت («منطقه خاکستری»).
با ترکیب نتایج مطالعات در خصوص شاخص Forns برای تشخیص فیبروز قابل توجه (مرحله 2)، می‌توان موارد زیر را برای یک گروه فرضی 1000 نفری بیان کرد:
• با استفاده از نقطه برش بالا یا «تایید بیماری»، 179 نفر به درستی مبتلا به فیبروز قابل توجه تشخیص داده خواهند شد، در حالی که 13 نفر به اشتباه مبتلا به این مرحله از بیماری تشخیص داده خواهند شد؛
• با استفاده از نقطه برش پائین یا «منتفی دانستن بیماری»، فیبروز قابل توجه به درستی برای 218 نفر منتفی در نظر گرفته می‌شود، در حالی که 83 فرد مبتلا به فیبروز تشخیص داده نمی‌شوند؛
• با استفاده از هر دو نقطه برش، حدود نیمی از افراد به تست‌های بیشتری نیاز خواهند داشت («منطقه خاکستری»).
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
سطح اعتماد ما به شواهد کاهش یافت زیرا در بسیاری از مطالعات ممکن است صحت تشخیصی تست‌ها بیش از حد تخمین زده شده باشد. همچنین، اعداد ذکر شده در بالا خلاصه‌ای است که بر اساس تجمیع نتایج مطالعات متعدد تهیه شده‌اند. از آنجایی که تخمین‌های صحت در مطالعات فردی به‌طور قابل توجهی متفاوت بودند، نمی‌توانیم مطمئن باشیم که استفاده از نمره FIB-4 یا شاخص Forns همیشه این نتایج را فراهم می‌کنند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 13 اپریل 2022 به‌روز است.
هم نمره FIB-4 و هم شاخص Forns ممکن است برای ارزیابی اولیه افراد مبتلا به CHC در نظر گرفته شوند. نقطه برش پائین (1.45) را در نمره FIB-4 می‌توان برای منتفی دانستن تشخیص افراد مبتلا به حداقل فیبروز شدید (≥ F3) و سیروز (F4) به کار برد. نقطه برش بالا (6.9) در شاخص Forns را می‌توان برای شناسایی و تشخیص افراد مبتلا به حداقل فیبروز قابل توجه (≥ F2) به کار گرفت. اکثر مطالعات واردشده را در معرض خطر سوگیری نامشخص یا بالا در نظر گرفتیم. کیفیت کلی مجموعه شواهد، در سطح پائین یا بسیار پائین بود، و انجام مطالعات بیشتری با با کیفیت بالا مورد نیاز است. این مرور فقط داده‌های مراکز ارجاع را جمع‌آوری کرد. بنابراین، هنگام تعمیم نتایج به جمعیت تحت پوشش مراقبت‌های اولیه، احتمال خطای مثبت کاذب بسیار افزایش یافته، و احتمال خطای منفی کاذب کاهش خواهد یافت. انجام پژوهش‌های بیشتری در جنوب صحرای آفریقا مورد نیاز است، زیرا این تست‌ها ممکن است در چنین شرایطی با منابع ضعیف ارزشمند باشند.
وجود و شدت فیبروز کبدی (liver fibrosis)، از متغیرهای مهم پیش‌‌بینی‌کننده در ارزیابی افراد مبتلا به هپاتیت C مزمن (chronic hepatitis C; CHC) محسوب می‌شوند. اگرچه بیوپسی کبد همچنان استاندارد مرجع تشخیص است، نشانگرهای سرمی غیرتهاجمی مانند نمره چهار فاکتور (FIB-4) و شاخص Forns می‌توانند برای تعیین مرحله فیبروز کبدی مورد استفاده قرار گیرند.
تعیین صحت (accuracy) تشخیصی نمره FIB-4 و شاخص Forns در مرحله‌بندی فیبروز کبدی در افراد مبتلا به ویروس هپاتیت C مزمن (CHC)، با استفاده از بیوپسی کبد به عنوان استاندارد مرجع (هدف اولیه). مقایسه صحت تشخیصی این تست‌ها برای مرحله‌بندی فیبروز کبدی در افراد مبتلا به CHC و کشف منابع بالقوه ناهمگونی (heterogeneity) (اهداف ثانویه).
از روش‌های استاندارد جست‌وجوی کاکرین برای یافتن مطالعات صحت تشخیصی استفاده کردیم (تاریخ جست‌وجو: 13 اپریل 2022).
مطالعات مقطعی (cross-sectional) تشخیصی یا مورد-شاهدی را وارد کردیم که عملکرد نمره FIB-4، شاخص Forns، یا هر دو، را در برابر بیوپسی کبد، در ارزیابی فیبروز کبدی در شرکت‌کنندگان مبتلا به CHC ارزیابی کردند. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم. مطالعاتی را حذف کردیم که: در آنها شرکت‌کنندگان دارای علل بیماری کبدی به غیر از هپاتیت C بودند؛ شرکت‌کنندگان به‌طور موفقیت‌آمیزی تحت درمان هپاتیت C قرار گرفته بودند؛ یا فاصله زمانی میان انجام تست شاخص و بیوپسی کبد بیش از شش ماه بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. متاآنالیزها را با استفاده از مدل دو متغیره (bivariate model) انجام داده و برآوردهای جمع‌بندی‌شده را نیز محاسبه کردیم. عملکرد هر دو تست را برای سه شرط هدف زیر ارزیابی کردیم: فیبروز قابل توجه یا بدتر (METAVIR stage ≥ F2)؛ فیبروز شدید یا بدتر (METAVIR stage ≥ F3)؛ و سیروز (مرحله F4 در METAVIR). متاآنالیز را به مطالعاتی محدود کردیم که مقادیر نقاط برش (cut-offs) را در محدوده مشخصی (0.15-/+ برای FIB-4؛ 0.3-/+ برای شاخص Forns) حول نقاط برش اولیه تایید شده (1.45 و 3.25 برای FIB-4؛ و 4.2 و 6.9 برای شاخص Forns) گزارش کردند. درصد افرادی را که نتیجه نامشخص (یعنی بالاتر از حد آستانه (threshold) رد (rule-out) اما زیر حد آستانه تایید (rule-in)) را دریافت کردند، برای هر ترکیبی از تست شاخص/نقطه برش (cut-off)/شرایط هدف محاسبه کردیم.
تعداد 84 مطالعه (با مجموع 107,583 شرکت‌کننده) را از 28 کشور که میان سال‌های 2002 و 2021 منتشر شدند، در سنتز کیفی وارد کردیم. از این 84 مطالعه، 82 مورد (98%) از نوع مطالعات صحت تشخیصی مقطعی با نمونه‌گیری مبتنی بر کوهورت، و دو مورد باقی‌مانده (2%) از نوع مطالعات مورد-شاهدی بودند. تمام مطالعات در مراکز ارجاع انجام شدند. در متاآنالیز اصلی، 62 مطالعه (با 100,605 شرکت‌کننده) وارد شدند.
به‌طور کلی، دو مطالعه (2%) دارای خطر پائین سوگیری، 23 مطالعه (27%) دارای خطر نامشخص سوگیری، و 59 مطالعه (73%) دارای خطر سوگیری بالا بودند. تعداد 13 مطالعه (15%) را دارای نگرانی‌هایی در مورد قابلیت کاربرد از نظر انتخاب شرکت‌کنندگان ارزیابی کردیم.
نمره FIB-4
نقطه برش پائین (1.45) در نمره FIB-4 به گونه‌ای طراحی شده که تشخیص افراد مبتلا به حداقل فیبروز شدید (≥ F3) را منتفی بداند. در سی و نه مطالعه کوهورت (با 86,907 شرکت‌کننده)، جمع‌بندی حساسیت معادل 81.1% (95% فاصله اطمینان (CI)؛ 75.6% تا 85.6%)، ویژگی (specificity) معادل 62.3% (95% CI؛ 57.4% تا 66.9%)، و نسبت احتمال (likelihood ratio) منفی (-LR) معادل 0.30 (95% CI؛ 0.24 تا 0.38) بودند.
نقطه برش بالا (3.25) در نمره FIB-4 به گونه‌ای طراحی شده که افراد مبتلا به حداقل فیبروز شدید (≥ F3) را شناسایی کند. در بیست و چهار مطالعه کوهورت (با 81,350 شرکت‌کننده)، جمع‌بندی حساسیت معادل 41.4% (95% CI؛ 33.0% تا 50.4%)، ویژگی معادل 92.6% (95% CI؛ 89.5% تا 94.9%)، و نسبت احتمال مثبت (+LR) معادل 5.6 (95% CI؛ 4.4 تا 7.1) گزارش شدند.
با استفاده از نمره FIB-4 برای ارزیابی فیبروز شدید و اعمال هر دو نقطه برش، 30.9% از افراد نتیجه نامشخصی را دریافت خواهند کرد که نیاز به بررسی‌های بیشتر دارد. در متن اصلی مرور، جمع‌بندی تخمین‌های صحت در نمره FIB-4 را برای ارزیابی فیبروز قابل توجه (≥ F2) و سیروز (F4) گزارش می‌کنیم.
شاخص Forns
نقطه برش پائین (4.2) در شاخص Forns به گونه‌ای طراحی شده که تشخیص افراد مبتلا به حداقل فیبروز قابل توجه (≥ F2) را منتفی بداند. در هفده مطالعه کوهورت (با 4354 شرکت‌کننده)، جمع‌بندی حساسیت معادل 84.7% (95% CI؛ 77.9% تا 89.7%)، ویژگی معادل 47.9% (95% CI؛ 38.6% تا 57.3%)، و -LR معادل 0.32 (95% CI؛ 0.25 تا 0.41) بودند.
نقطه برش بالا (6.9) در شاخص Forns به گونه‌ای طراحی شده که افراد مبتلا به حداقل فیبروز قابل توجه (≥ F2) را شناسایی کند. در دوازده مطالعه کوهورت (با 3245 شرکت‌کننده)، جمع‌بندی حساسیت معادل 34.1% (95% CI؛ 26.4% تا 42.8%)، ویژگی معادل 97.3% (95% CI؛ 92.9% تا 99.0%)، و +LR معادل 12.5 (95% CI؛ 5.7 تا 27.2) بودند.
با استفاده از شاخص Forns برای ارزیابی فیبروز قابل توجه و اعمال هر دو نقطه برش، 44.8% از افراد نتیجه نامشخصی را دریافت خواهند کرد که نیاز به بررسی‌های بیشتر دارد. در متن اصلی، جمع‌بندی تخمین‌های صحت را در شاخص Forns برای ارزیابی فیبروز شدید (≥ F3) و سیروز (F4) گزارش می‌کنیم.
مقایسه FIB-4 با شاخص Forns
مطالعات کافی برای متاآنالیز عملکرد شاخص Forns در تشخیص فیبروز شدید و سیروز وجود نداشت. بنابراین، مقایسه عملکرد این دو تست، برای این شرایط هدف امکان‌پذیر نبود. در تشخیص فیبروز قابل توجه و بدتر، استفاده از نقطه برش بالا هیچ تفاوت معنی‌داری را در عملکرد آنها ایجاد نکرد. شاخص Forns در مقایسه با نمره FIB-4، هنگام استفاده از نقطه برش پائین/رد تشخیص، تا حدودی بهتر عمل کرد (حساسیت نسبی: 1.12؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.25؛ P = 0.0573؛ ویژگی نسبی: 0.69؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.84؛ P = 0.002).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.