هدف این مطالعه مروری چیست؟
این مرور قصد دارد مزایا و آسیب‌های آل-ترانس رتینوئیک اسید (all-trans retinoic acid; ATRA) را علاوه بر شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی برای بزرگسالان مبتلا به AML مشخص کند. ما شرکت‌کنندگان مبتلا به لوکمی پرومیلوسیتیک حاد (acute promyelocytic leukaemia; APL) را بررسی نکردیم. برای پاسخ به این سوال تمامی مطالعات مرتبط را جمع‌آوری و تجزیه‌وتحلیل کردیم و هشت مطالعه را یافتیم.
پیام‌های کلیدی
افزودن ATRA به شیمی‌درمانی تفاوت‌های مرتبطی را از نظر بقای کلی (overall survival; OS) نشان نداد، اما تجزیه‌وتحلیل‌های زیر-گروه نشان داد که مزایای بالقوه‌ای برای ATRA در ترکیب با یک داروی شیمی‌درمانی خاص به نام دسیتابین (decitabine)، برای بیماران مسن‌تر (بیش از 60 سال) و برای بیمارانی که شیمی‌درمانی موفقی داشته‌اند و در حال حاضر برای نگهداشت درمان دریافت می‌کنند، وجود دارد. قطعیت شواهد مربوط به OS، بقای بدون بیماری و مورتالیتی حین مطالعه را بررسی کردیم.
نرخ سمیّت‌ها کم بود، بنابراین قطعیت شواهد برای حوادث جانبی اسهال، تهوع/استفراغ و سمیّت قلبی «بسیار پائین» تا «پائین» است. برای حادثه جانبی عفونت، قطعیت شواهد را متوسط ارزیابی کردیم. در حال حاضر، به نظر می‌رسد خطر حوادث جانبی با ATRA اضافی با شیمی‌درمانی به‌تنهایی قابل مقایسه است.
در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده کیفیت زندگی گزارش نشد.
در این مرور چه موضوعی مورد بررسی قرار گرفت؟
لوکمی میلوئید حاد نوعی سرطان تهدید کننده زندگی است که در سلول‌های تولید کننده خون در مغز استخوان شروع می‌شود و می‌تواند علائم و نشانه‌های مختلفی داشته باشد. این بیماری به چند زیر-شاخه تقسیم می‌شود، که از بین آنها، لوکمی پرومیلوسیتیک حاد (APL) نسبت به سایر زیر-شاخه‌ها متفاوت عمل می‌کند.
تقریبا 60% از بیماران در زمان تشخیص بالای 65 سال سن دارند. به علت سن بالا و بیماری‌های مرتبط با آن، یک درمان شدید همراه با شیمی‌درمانی با دوزهای بالا و پیوند سلول بنیادی اغلب امکان‌پذیر نیست یا با خطرات زیادی به دلیل حوادث جانبی جدی و مورتالیتی مرتبط با درمان همراه می‌شود. به همین دلیل دانستن یک درمان سبک و کم خطر برای بیماران مسن‌تر مهم است.
آل-ترانس رتینوئیک اسید (ATRA)، یک محصول واسطه ویتامین A است، که در پایان دهه 1980 به رژیم‌های درمانی APL اضافه شده بود. این دارو به صورت خوراکی داده می‌شود و عموما خوب پذیرفته می‌شود اما می‌تواند باعث یک عارضه شدید و تهدید کننده حیاتی به نام سندرم تمایز (differentiation syndrome) شود، که شامل مشکلات تنفسی و تب است.
منابع علمی داده‌های متناقضی را در مورد مزایای ATRA برای بیماران مبتلا به AML ارائه می‌کند. گزارش شده که افزایش حساسیت رده‌های سلولی AML به شیمی‌درمانی با کاهش یک پروتئین، با واکنش ضعیف به شیمی‌درمانی همراه بوده و در نتیجه با یک پیش‌آگهی ضعیف گزارش می‌شود. این گزارش‌ها به این نتیجه رسیده‌اند که ATRA اضافه شده به شیمی‌درمانی احتمالا پیامدها را بهبود می‌دهد و ممکن است منجر به جایگزینی یا کاهش شدت شیمی‌درمانی برای بیماران مبتلا به AML شود.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
ما هشت مطالعه مرتبط را با تقریبا 4000 بیمار در مجموع پیدا کردیم، که در بریتانیا، آلمان و فرانسه اجرا شد. این مطالعات شیمی‌درمانی را در ترکیب با ATRA با شیمی‌درمانی به تنهایی در بیماران بزرگسال (بالای 18 سال) مبتلا به AML مقایسه کردند. تمام کارآزمایی‌های وارد شده از برنامه‌های مختلف شیمی‌درمانی استفاده کردند، زیرا برای AML چندین نوع رژیم شیمی‌درمانی وجود دارد. فقط در یک کارآزمایی شرکت‌کنندگان یک داروی جدیدتر، دسیتابین، را دریافت کردند که به جهت درمان AML از سال 2012 به آن مجوز داده شده است.
افزودن ATRA به شیمی‌درمانی احتمالا باعث تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS می‌شود. ATRA ممکن است به طور بالقوه‌ای در ترکیب با دسیتابین، برای بیماران مسن‌تر (بالای 60 سال) و برای بیمارانی که برای نگهداشت درمان دریافت می‌کنند مفید باشد اما این یافته‌ها باید توسط پژوهش‌های بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.
برای بقای بدون بیماری، نرخ پاسخ کامل و مورتالیتی حین مطالعه، احتمالا بین گروه‌های درمان شاهد تفاوتی اندک یا عدم تفاوت هستیم.
ترکیب ATRA احتمالا به نرخ عفونت بالاتری منجر نمی‌شود. با توجه به سمیّت قلبی و اسهال، قطعیت شواهد بسیار پائین ارزیابی شد، بنابراین ما مطمئن نیستیم که اضافه کردن ATRA مفید است یا خیر.
در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده کیفیت زندگی گزارش نشد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
برای یافتن مطالعاتی که تا جولای 2018 منتشر شده بودند، به جست‌وجو پرداختیم.
ما هیچ شواهدی حاکی از تفاوت بین شرکت‌کنندگانی که ATRA را علاوه بر شیمی‌درمانی یا شیمی‌درمانی به تنهایی برای پیامد OS دریافت کردند، مشاهده نکردیم. در مورد DFS؛ CRR و مورتالیتی حین مطالعه، احتمالا هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین گروه‌های درمان وجود ندارد. در حال حاضر، به نظر می‌رسد خطر حوادث جانبی فقط با شیمی‌درمانی به تنهایی قابل مقایسه است.
از آنجائی که کیفیت زندگی در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده مورد بررسی قرار نگرفته، برای روشن شدن تاثیر ATRA بر کیفیت زندگی، پژوهش بیش‌تری لازم است.
لوکمی میلوئید حاد (acute myeloid leukaemia; AML) شایع‌ترین لوکمی حاد در بزرگسالان است. اکثر بیماران مبتلا به AML در سنین بالا هستند و با موربیدیتی هم‌زمان بروز می‌کند، به‌طوری که درمان شدید مانند پیوند سلول بنیادی (stem cell transplantation; SCT) را غیر-ممکن می‌سازد یا با خطرهای زیادی به دلیل حوادث جانبی جدی و مورتالیتی مرتبط با درمان مواجه می‌شود. به خصوص برای این قبیل بیماران، لازم است که مشخص شود افزودن آل-ترانس رتینوئیک اسید (all-trans retinoic acid; ATRA)، یک واسطه ویتامین A که باعث تمایز ترمینال رده‌های سلولی لوکمیک می‌شود، افزوده شده به شیمی‌درمانی در مقایسه با همان شیمی‌درمانی به تنهایی، مزایا یا آسیب‌های بیش‌تری را به همراه دارد یا خیر.
هدف از این مرور تعیین مزایا و آسیب‌های ATRA علاوه بر شیمی‌درمانی در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی برای بزرگسالان مبتلا به AML (نه افراد مبتلا به لوکمی پرومیلوسیتیک حاد (غیر-APL)) بود.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ پایگاه‌های ثبت مطالعه و مجموعه مقالات کنفرانس‌های مرتبط را تا جولای 2018 برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم. هم‌چنین با متخصصین برای داده‌های منتشر نشده تماس گرفتیم.
RCTهایی را وارد کردیم که به مقایسه شیمی‌درمانی به تنهایی با شیمی‌درمانی همراه با ATRA در بیماران مبتلا به تمامی مراحل AML می‌پرداختند. در صورتی که کم‌تر از 80% از شرکت‌کنندگان بزرگسال یا شرکت‌کنندگان مبتلا به AML بودند و چنان‌چه هیچ داده زیر-گروهی در دسترس نبود، کارآزمایی‌ها را خارج کردیم. بیماران مبتلا به سندرم میلودیسپلاستیک (myelodysplastic; MDS)، در صورت داشتن کم‌خونی مقاوم و بیش از 20% بلاست، وارد شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و کیفیت کارآزمایی‌ها را ارزیابی کردند. برای دسترسی به اطلاعات ازدست‌رفته با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم. از نسبت‌های خطر (HR) برای بقای کلی (overall survival; OS) و بقای بدون بیماری (DFS؛ به جای بقای بدون حادثه و از قبل برنامه‌ریزی شده، از آنجائی که این پیامد گزارش نشده بود) استفاده کردیم، و خطرهای نسبی (RR) را برای دیگر پیامدهای کیفیت زندگی، مورتالیتی حین مطالعه و حوادث جانبی محاسبه کردیم. همه معیارها را با 95% فواصل اطمینان (CIs) ارائه کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از روش‌های سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
جست‌وجوی ما منجر به شناسایی 2192 منبع بالقوه مرتبط شد، که از بین آنها هشت کارآزمایی را با 28 انتشار که 3998 بیمار را ارزیابی کرده بودند، وارد کردیم. به‌طور کلی، خطر سوگیری (bias) بالقوه را در هشت کارآزمایی وارد شده در سطح متوسط قرار دادیم. دو مورد از هشت کارآزمایی فقط به صورت چکیده منتشر شدند. تمام کارآزمایی‌های وارد شده از برنامه‌های مختلف شیمی‌درمانی استفاده کردند و فقط یک کارآزمایی تاثیر دسیتابین (decitabine) را به عنوان عامل هیپومتیلاسیون (hypomethylating)، دارویی برای تاثیر بر اپی‌ژنتیک‌ها، در ترکیب با ATRA بررسی کرد.
اضافه کردن ATRA به شیمی‌درمانی احتمالا موجب تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS در مقایسه با شیمی‌درمانی به تنهایی شده است (2985 شرکت‌کننده؛ HR: 0.94؛ (95% فاصله اطمینان (CI): 0.87 تا 1.02)؛ شواهد با قطعیت متوسط). بر اساس نرخ مورتالیتی طی 24 ماه از 70% با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، نرخ مورتالیتی با شیمی‌درمانی همراه با ATRA معادل 68% بود (95% CI؛ 65% تا 71%).
برای DFS، نرخ پاسخ کامل (complete response rate; CRR) و مورتالیتی حین مطالعه، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بین گروه‌های درمانی داشته است (DFS: 1258 شرکت‌کننده؛ HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.12؛ CRR: 3081 شرکت‌کننده؛ RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.09؛ مورتالیتی حین مطالعه: 2839 شرکت‌کننده؛ RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.30؛ شواهد با قطعیت متوسط).
سه کارآزمایی با 1428 شرکت‌کننده حوادث جانبی «عفونت» و «سمیّت قلبی» (cardiac toxicity) را گزارش کردند: احتمالا عدم تفاوت یا تفاوتی اندک از نظر نرخ عفونت بین شرکت‌کنندگانی که ATRA را دریافت کرده یا آنهایی که دریافت نکرده‌اند، وجود داشته است (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.15؛ شواهد با قطعیت متوسط). ما مطمئن نیستیم که ATRA سمیّت قلبی را کاهش می‌دهد یا خیر (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.90؛ P = 0.02، شواهد با قطعیت بسیار پائین، با این حال، سمیّت قلبی پائین بود).
نرخ و شدت اسهال و تهوع/استفراغ در دو کارآزمایی با 337 بیمار مورد بررسی قرار گرفت، ما مطمئن نیستیم که بین بازوهای درمان تفاوتی وجود دارد یا خیر (اسهال: RR: 2.19؛ 95% CI؛ 1.07 تا 4.47؛ تهوع/استفراغ: RR: 1.46؛ 95% CI؛ 0.75 تا 2.85؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین برای هر دو).
در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده کیفیت زندگی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.