مننژیت سلی چیست و چرا طول دوره درمان مهم است؟
مننژیت سلی (TBM) شکل شدید سل است، که غشاهای پوشاننده مغز و ستون فقرات را تحت تاثیر قرار می‌دهد. این بیماری با نرخ بالای مرگ و ناتوانی در ارتباط است. در حالی که توصیه‌های بین‌المللی استانداردی برای درمان افراد مبتلا به سل ریوی (سل ریه‌ها) به مدت شش ماه با استفاده از درمان ضد-سل وجود دارد، طیف گسترده‌ای از توصیه‌ها و شیوه‌های متفاوت برای درمان افراد مبتلا به TBM در سراسر جهان در دسترس قرار دارد. برخی از متخصصان درمان نه ماه، 12 ماه، یا حتی طولانی‌تر را برای TBM توصیه می‌کنند تا از عود بیماری پیشگیری شود. رژیم‌های طولانی‌تر مضرات بالقوه‌ای دارند: بیماران پایبندی ضعیفی به درمان خواهند داشت، که می‌تواند با افزایش عود و ایجاد مقاومت دارویی همراه باشد و افزایش هزینه را به بیماران و سیستم مراقبت سلامت تحمیل کند.
آنچه شواهد نشان می‌دهد
این مطالعه مروری کاکرین به ارزیابی اثرات رژیم درمانی شش ماهه برای درمان افراد مبتلا به TBM، در مقایسه با رژیم‌های طولانی‌تر پرداخت. محققان کاکرین شواهد موجود را تا 31 مارچ 2016 مورد بررسی قرار داده و 18 مورد را وارد مطالعه کردند. هیچ یک از مطالعات وارد شده مستقیما افراد مبتلا به TBM را که به مدت شش ماه تحت درمان قرار گرفتند با افراد مبتلا به TBM که برای مدت طولانی‌تری درمان شدند، مقایسه نکردند. دو مورد از مطالعات وارد شده، دو گروه از شرکت‌کنندگان را که به مدت شش ماه و بیش از شش ماه تحت درمان قرار گرفتند، آنالیز کردند. بنابراین، نویسندگان مرور اطلاعات هفت گروه از افراد تحت درمان را به مدت شش ماه (458 نفر)، 12 گروه از افراد تحت درمان را به مدت بیش از 6 ماه (1423 نفر) و یک مطالعه در حال انجام را با حضور 217 نفر وارد کردند که به دلیل نگرانی‌های روش‌شناسی جداگانه آنالیز شدند. اگر چه رژیم‌های درمانی در مطالعات وارد شده، متفاوت بودند، بیشتر شرکت‌کنندگان درمان خط اول استاندارد داروهای ضد-سل را دریافت کردند، و پس از پایان درمان به مدت بیش از یک سال پیگیری شدند. مطالعات شامل کودکان و بزرگسالان مبتلا به TBM بودند، اما تعداد کمی نیز HIV-مثبت گزارش شدند.
عود در هر دو گروه از مطالعات یک رویداد غیر-معمول بود، و در هر گروه فقط یک مورد مرگ به عود نسبت داده شد. بیشترین موارد مرگ‌ومیر در طول شش ماه نخست درمان در هر دو گروه از مطالعات رخ داد، که نشان داد طول دوره درمان تاثیر مستقیمی بر خطر مرگ در این مطالعات نداشت. نرخ مرگ‌ومیر در شرکت‌کنندگانی که بیش از شش ماه تحت درمان قرار داشتند، بالاتر بود و این احتمالا نشان دهنده تفاوت بین شرکت‌کنندگان در دو گروه مطالعه است. تعداد کمی از شرکت‌کنندگان از درمان عقب ماندند و پایبندی به وضوح ثبت نشد.
آن‌ها شواهدی را مبنی بر نرخ بالاتر عود در افراد تحت درمان به مدت شش ماه نیافتند، و عود در تمام بیماران بدون در نظر گرفتن رژیم درمانی، شایع نبود. ممکن است تفاوت‌هایی بین شرکت‌کنندگان تحت درمان به مدت شش ماه و بیشتر از شش ماه وجود داشته باشد که می‌توانست منجر به سوگیری (عوامل مداخله‌گر) شده باشد، بنابراین انجام تحقیقات بیشتر در تعیین اینکه رژیم کوتاه‌تر بی‌خطرتر است یا خیر، کمک می‌کند. بسیاری از داده‌ها مربوط به بیماران بدون HIV بودند، و بنابراین این استنباط‌ها برای بیماران HIV-مثبت صدق نمی‌کنند.
در تمام کوهورت‌ها، اغلب موارد مرگ‌ومیر در شش ماه نخست رخ داد؛ و عود در همه شرکت‌کنندگان، صرف نظر از نوع رژیم درمانی، نادر بود. با توجه به داده‌های مشاهده‌ای و احتمال مخدوش‌شدگی، استنباط‌های بیشتر احتمالا نامناسب هستند. تقریبا تمام داده‌ها مربوط به شرکت‌کنندگانی بود که HIV-منفی بودند، و بنابراین استنباط‌ها برای بی‌خطری (safety) و اثربخشی رژیم‌های درمانی شش ماهه در افراد HIV-مثبت کاربردی ندارند. برای رفع ابهام در مورد بی‌خطری و اثربخشی رژیم‌های شش ماهه برای TBM، انجام RCTهایی با طراحی خوب یا مطالعات کوهورت آینده‌نگر بزرگ مورد نیاز است، که به مقایسه رژیم‌های درمانی شش ماهه با دوره‌های طولانی‌تر با پیگیری طولانی بپردازند که در شروع ATT ایجاد شده باشند.
مننژیت سلی (tuberculous meningitis; TBM) شکل اصلی سل است که بر سیستم عصبی مرکزی تاثیر گذاشته و با نرخ بالای مرگ‌ومیر و ناتوانی همراه است. بیشتر دستورالعمل‌های بین‌المللی برای پیشگیری از عود آن، رژیم‌های طولانی‌تر درمان ضد-سل (antituberculous treatment; ATT) را برای TBM نسبت به بیماری سل ریوی توصیه می‌کنند. با این حال، رژیم‌های طولانی‌تر با پایبندی ضعیف بیماران به آن‌ها همراه هستند، که می‌توانند منجر به افزایش عود، افزایش مقاومت دارویی، و افزایش هزینه‌ها برای بیماران و سیستم مراقبت سلامت شوند.
مقایسه اثرات رژیم‌های درمانی با دوره کوتاه (شش ماه) در مقابل رژیم‌های درمانی با دوره طولانی‌تر در افراد مبتلا به مننژیت سلی (TBM).
بانک‌های اطلاعاتی زیر را تا 31 مارچ 2016 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، منتشر شده در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ LILACS؛ INDMED؛ و بانک اطلاعاتی کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده جنوب آسیا. پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) و ClinicalTrials.gov را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع مقالات را بررسی کرده و با محققان در این زمینه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و مطالعات کوهورت آینده‌نگر را با حضور بزرگسالان و کودکان مبتلا به TBM تحت درمان با رژیم‌های درمانی ضد-سل که شامل ریفامپین (rifampicin) به مدت شش ماه یا بیشتر از شش ماه بودند، وارد کردیم. پیامد اولیه عود بود، و مطالعات وارد شده می‌بایست حداقل شش ماه پیگیری را پس از اتمام درمان انجام داده باشند.
دو نویسنده (SJ و HR) به‌طور جداگانه نتایج جست‌وجوی متون را از نظر واجد شرایط بودن ارزیابی کردند، استخراج داده‌ها را انجام داده و «خطر سوگیری (bias)» مطالعات وارد شده را بررسی کردند. در صورت لزوم با نویسندگان مطالعات برای کسب اطلاعات بیشتر تماس گرفتیم. بیشتر داده‌ها از مطالعات کوهورت (هم‌گروهی) تک-بازویی بدون مقایسه مستقیم به دست آمدند، بنابراین یافته‌ها را برای هر گروه از کوهورت‌ها ادغام کرده و آن‌ها را به طور جداگانه با استفاده از تجزیهوتحلیل complete-case ارائه دادیم. هنگامی که یک مطالعه بیش از یک کوهورت را گزارش کرد، کوهورت‌ها به‌طور جداگانه آنالیز شدند. کیفیت شواهد را به صورت نقل قول (narrative) ارزیابی کردیم، زیرا استفاده از رویکرد ارزیابی، توسعه و ارزیابی توصیه‌ها (GRADE) بدون مقایسه مستقیم بین رژیم‌های درمانی کوتاه-مدت و طولانی-مدت مناسب نبود.
چهار RCT و 13 مطالعه کوهورت آینده‌نگر، و یک مطالعه کوهورت در حال انجام منتشر نشده، معیارهای ورود ما را برآورده کردند، و در مجموع شامل 2098 شرکت‌کننده مبتلا به TBM بودند. هیچ یک از RCTهای وارد شده مستقیما درمان شش ماهه را با رژیم‌های درمانی طولانی‌تر مقایسه نکردند، بنابراین همه داده‌ها را به عنوان کوهورت‌های مجزا برای به دست آوردن نرخ عود در هر مجموعه از کوهورت‌ها آنالیز کردیم.
تعداد 20 کوهورت را که در 18 مطالعه گزارش شدند، وارد کردیم. یکی از این مطالعات جداگانه گزارش شد، و 19 کوهورت در تجزیهوتحلیل اصلی باقی ماندند. هفت کوهورت را از شرکت‌کنندگان تحت درمان به مدت شش ماه، با مجموع 458 شرکت‌کننده وارد کردیم. سه مطالعه در تایلند، دو مطالعه در آفریقای جنوبی، و یک مطالعه در اکوادور و پاپوآ گینه‌نو بین دهه 1980 و 2009 انجام شدند. تعداد 12 کوهورت را از شرکت‌کنندگان تحت درمان به مدت بیش از شش ماه (از هشت تا 16 ماه)، با مجموع 1423 شرکت‌کننده، وارد کردیم. چهار مطالعه در هند، سه مطالعه در تایلند و یک مطالعه در هر یک از کشورهای چین، آفریقای جنوبی، رومانی، ترکیه، و ویتنام، بین اواخر دهه 1970 و 2011 انجام شدند. مطالعه هم‌گروهی منتشر نشده در هند در حال انجام بوده و شامل 217 شرکت کننده است.
نسبت شرکت‌کنندگان طبقه‌بندی شده تحت عنوان مبتلا به مرحله III بیماری (شدید) در کوهورت‌های تحت درمان به مدت شش ماه بالاتر بود (33.2% در مقابل 16.9%)، اما نسبت شرکت‌کنندگان مبتلا به HIV هم‌زمان در کوهورت‌های تحت درمان طولانی‌تر بیشتر گزارش شد (0/458 در مقابل 122/1423). اگرچه تنوع در رژیم‌های درمانی وجود داشت، بسیاری از کوهورت‌ها ایزونیازید (isoniazid)، ریفامپین، و پیرازینامید (pyrazinamide) را در مرحله شدید دریافت کردند.
پس از تکمیل درمان بیماران به مدت شش ماه در سه کوهورت از هفت کوهورت، و هشت تا 16 ماه در پنج کوهورت از 12 کوهورت، شرکت‌کنندگان به مدت 18 ماه یا بیشتر پیگیری شدند. تمام مطالعات در برآوردهای خود از نرخ عود دارای منابع بالقوه سوگیری بودند، و ممکن است مقایسه بین کوهورت‌ها مخدوش شده باشد.
عود یک رویداد غیر-معمول در هر دو گروه کوهورت بود (3/369 (0.8%) با شش ماه درمان در مقابل 7/915 (0.8%) با درمان طولانی‌تر)، و فقط یک مورد مرگ در هر گروه به عود بیماری نسبت داده شد.
به طور کلی، نسبتی از شرکت‌کنندگانی که فوت کردند در کوهورت‌های تحت درمان به مدت بیش از شش ماه، بیشتر بود (447/1423 (31.4%) در مقابل 58/458 (12.7%)). با این حال، اکثر مرگ‌ها در طول شش ماه نخست در هر دو کوهورت درمانی رخ داد، یعنی تفاوت در نرخ مرگ‌ومیر به‌طور مستقیم به مدت زمان ATT مربوط نبود، بلکه به علت مخدوش شدن رخ داد. علاج بالینی بیماری در گروه کوهورت‌های تحت درمان به مدت شش ماه (408/458 (89.1%) در مقابل بیش از شش ماه (984/1336 (73.7%)) بالاتر بود، که با مشاهدات برای مرگ‌ومیر سازگار است.
تعداد کمی از شرکت‌کنندگان از درمان شش ماه (4/370 (1.1%) در مقابل درمان طولانی‌تر (8/355 (2.3%)) عقب ماندند، و پایبندی به خوبی گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.