سوال مطالعه مروری
ما شواهد مربوط به تاثیر درمان موضعی مثانه با باسیل کالمت-گرین (Bacillus Calmette-Guérin; BCG) و اینترفرون (interferon; IFN)-آلفا (α) برای سرطان لایه‌های سطحی مثانه (شناخته شده به عنوان سرطان مثانه غیر-تهاجمی به عضله) را مرور کردیم.
پیشینه
سرطان مثانه یک سرطان شایع در سراسر جهان است. سرطان مثانه که تهاجم عضلانی نداشته باشد اغلب با رزکسیون (برداشتن توسط جراحی) درمان می‌شود، اما این درمان به تنهایی با خطر زیاد عود و پیشرفت به حالت‌های تهاجمی‌تر همراه است. باسیل کالمت-گرین درمانی است که عموما پس از رزکسیون، داخل مثانه تزریق می‌شود تا خطر عود و پیشرفت را کاهش دهد. برخی مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده نشان داده‌اند که اضافه کردن IFN-α به BCG می‌تواند این خطرات را بیشتر کاهش دهد. هدف ما مقایسه تاثیرات تجویز داخل مثانه BCG همراه با IFN-α در برابر BCG به تنهایی در درمان افراد مبتلا به سرطان مثانه غیر-تهاجمی به عضله بود.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 25 آگوست 2016 به‌روز است. ما پنج مطالعه را با مجموع 1231 شرکت‌کننده مبتلا به سرطان مثانه غیر-تهاجمی به عضله در این مرور وارد کردیم. چهار مطالعه، BCG همراه با IFN-α را در برابر BCG به تنهایی مقایسه کرده بودند. یک مطالعه، BCG متناوب همراه با IFN-α را در برابر BCG به تنهایی مقایسه کرده بود. دوره پیگیری در مطالعات بین دو ماه تا نزدیک 20 سال متغیر بود.
نتایج کلیدی
BCG همراه با IFN-α (چهار مطالعه): شواهد با کیفیت بسیار پائینی را یافتیم که نشان دهنده عدم تفاوت قابل توجه در عود (چهار مطالعه شامل 925 نفر) یا پیشرفت (دو مطالعه با 219 شرکت‌کننده) بین شرکت‌کنندگان دریافت کننده BCG همراه با IFN-α و کسانی که BCG به تنهایی دریافت کرده‌اند، بود. هیچ یک از مطالعات در مورد پیامدهای مهم توقف درمان به علت حوادث جانبی گزارشی ارائه نکرده بودند. هم‌چنین شواهد با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که نشانگر عدم تفاوت مشخص بین گروه‌های مختلف در مرگومیر ناشی از سرطان (یک مطالعه، 99 شرکت‌کننده) است. یافته‌های ترکیبی برای حوادث جانبی (دو مطالعه، به ترتیب 120 و 670 شرکت‌کننده) وجود دارد.
BCG متناوب با IFN-α (یک مطالعه): شواهدی با کیفیت پائین یافتیم که نشانگر احتمال بروز عود بیشتر با BCG متناوب همراه با IFN-α در مقایسه با BCG به تنهایی بود (مطالعه‌ای با 205 شرکت‌کننده). هم‌چنین شواهدی با کیفیت پائین یافتیم که نشان می‌داد تفاوت قابل توجهی در احتمال پیشرفت، خطر متوقف شدن درمان به علت حوادث جانبی و مرگومیر ناشی از سرطان بین شرکت‌کنندگان دریافت کننده BCG متناوب همراه با IFN-α و شرکتکنندگانی که فقط BCG دریافت می‌کردند، وجود ندارد (یک مطالعه شامل 205 شرکت‌کننده). هم‌چنین تفاوتی بین گروه‌ها از نظر نرخ بقای کلی یا حوادث جانبی وجود نداشت (یک مطالعه شامل 205 شرکت‌کننده).
هیچ کدام از این پنج مطالعه در مورد کیفیت زندگی شرکت‌کنندگان گزارشی نداده بودند.
کیفیت شواهد
از آنجایی که مطالعات وارد شده اغلب در انجام یا گزارش ضعیف بودند، کیفیت شواهد را به طور کلی پائین ارزیابی کردیم. پژوهش‌های آینده به احتمال زیاد تاثیرات مهمی بر میزان اطمینان به دقت این نتایج خواهند داشت.
ما شواهدی را با کیفیت پائین تا بسیار پائین یافتیم که نشان می‌دهند هیچ تفاوت واضحی در عود یا پیشرفت با BCG به همراه IFN-α در مقایسه با BCG به تنهایی، برای افراد مبتلا به NMIBC وجود ندارد؛ هیچ اطلاعاتی برای مشخص کردن تاثیر قطع درمان به علت حوادث جانبی وجود نداشت. شواهد با کیفیت پائین نشان می‌دهد که BCG متناوب همراه با IFN-α در مقایسه با BCG به تنهایی می‌تواند زمان سپری شده تا عود را افزایش دهد، با این حال شواهد با کیفیت پائین هم‌چنین نشان می‌دهند تفاوت مشخصی برای زمان تا پیشرفت بیماری یا قطع درمان به علت حوادث جانبی، وجود ندارد.
کارآزمایی‌های بیشتر با کیفیت بالا، با قدرت کافی و با استفاده از رژیم‌های تزریق و دوزهای BCG و IFN-α استاندارد، با پیامدهای گزارش شده در زیر-گروه‌های طبقه‌بندی شده توسط بیمار و خصوصیات تومور، و متمرکز بر پیامدهای طولانی‌مدت نه فقط متمرکز بر عود، بلکه هم‌چنین بر پیشرفت، قطع با توجه به حوادث جانبی، و مرگومیر، ممکن است به روشن شدن استراتژی درمان ایده‌آل و ارائه یک نتیجه قاطع‌تر کمک کنند.
سرطان مثانه غیر-تهاجمی به عضله (non-muscle-invasive bladder cancer; NMIBC)، با وجود درمان‌های موضعی، عموما رزکسیون ترانس‌اورترال (transurethral resection; TUR) همراه با درمان‌های کمکی، نرخ بالایی از عود و پیشرفت دارد. نشان داده شده که باسیل کالمت-گرین (Bacillus Calmette-Guérin; BCG) داخل مثانه‌ای باعث کاهش عود و پیشرفت در افراد مبتلا به NMIBC پس از TUR می‌شود، با این حال بسیاری از افراد به درمان پاسخ نمی‌دهند، یا در فاصله کمی پس از آن دچار عود می‌شوند، یا نمی‌توانند آن را تحمل کنند. احتمال بالقوه سینرژی فعالیت آنتی‌تومورال اینترفرون (interferon; IFN)-آلفا (α) و BCG در افرادی که دچار عدم تحمل یا عدم پاسخ‌دهی به دوز استاندارد BCG هستند، منطق استفاده از این درمان ترکیبی است.
ارزیابی تاثیرات تزریق داخل مثانه‌ای BCG به اضافه IFN-α نسبت به BCG به تنهایی برای درمان سرطان مثانه غیر-تهاجمی به عضله.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (شماره 8، 2016)؛ MEDLINE (OvidSP) (از 1946 تا 2016)؛ (OvidSP) Embase (از 1974 تا 2016)، ClinicalTrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP) را جست‌وجو کردیم و هم‌چنین فهرست منابع مقالات بازیابی شده را بررسی کرده و خلاصه مقالات کنفرانس‌های مرتبط سه سال گذشته را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیت زبانی اعمال نکردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی 25 آگوست 2016 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد کردیم که BCG به همراه IFN-α را در برابر BCG به تنهایی در بزرگسالان هر دو جنس با تایید بافت‌شناسی Ta و T1 سرطان مثانه سطحی، با یا بدون کارسینوم در محل، درمان شده با TUR مورد بررسی قرار داده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن مطالعه را ارزیابی کردند، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده سنجیدند. از نرم‌افزار Review Manager 5 برای سنتز داده‌ها و از مدل اثرات-تصادفی برای متاآنالیزها استفاده کردیم. برای پیامدهای از پیش مشخص شده، زمانی که قادر به دریافت اطلاعات زمان تا رویداد (به عنوان مثال، زمان تا عود) نبودیم، ما پیامدهای دو-حالتی (مانند عود) را بررسی کردیم. کیفیت شواهد را برای مقایسه‌های اصلی با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
در این مرور پنج RCT را که در مجموع شامل 1231 شرکت‌کننده با NMIBC می‌شدند، وارد کردیم. با توجه به گزارش‌های ضعیف، خطر سوگیری در مطالعات وارد شده اغلب نامشخص بود. مطالعات را با دو مقایسه اصلی ارزیابی کردیم: تزریق داخل مثانه‌ای BCG به همراه IFN-α در برابر تزریق داخل مثانه‌ای BCG به تنهایی (چهار RCT) و BCG درون مثانه‌ای متناوب همراه با IFN-α در برابر BCG داخل مثانه‌ای به تنهایی (یک RCT).
BCG داخل مثانه‌ای به همراه IFN-α در برابر BCG داخل مثانه‌ای به تنهایی (چهار RCT): ما هیچ تفاوت واضحی را بین BCG به همراه IFN-α و BCG به تنهایی برای عود (میانگین خطر نسبی (RR): 0.76؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 1.32؛ 4 RCT؛ 925 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) یا پیشرفت بیماری (میانگین RR؛ 0.26؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.87؛ 2 RCT؛ 219 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) مشاهده نکردیم. RCTهای وارد شده پیامد اولیه دیگر این مرور، قطع درمان به علت حوادث جانبی، را گزارش نکرده بودند. با توجه به پیامدهای ثانویه، هیچ تفاوت واضحی در مرگومیر ناشی از بیماری مشاهده نشد (RR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.05 تا 3.05؛ 1 RCT؛ 99 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت بسیار پائین). دو RCT که گزارش‌های متناقضی را برای حوادث جانبی گزارش داده بودند، به علت تغییر تعاریف، امکان تجمیع ندارند. هیچ داده‌ای از RCT های وارد شده در مورد زمان مرگومیر یا کیفیت زندگی مختص بیماری وجود نداشت.
BCG درون مثانه‌ای متناوب همراه با IFN-α در برابر BCG داخل مثانه‌ای به تنهایی (یک RCT): ما شاهد زمان سپری شده کمتری تا عود بیماری در شرکت‌کنندگان با BCG متناوب همراه با IFN-α در مقایسه با BCG به تنهایی بودیم (نسبت خطر (HR): 2.86؛ 95% CI؛ 1.98 تا 4.13؛ RCT 1؛ 205 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) اما هیچ تفاوت واضحی در زمان تا پیشرفت بیماری (HR: 2.39؛ 95% CI؛ 0.92 تا 6.21؛ RCT 1؛ 205 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و قطع درمان به علت حوادث جانبی (RR: 2.97؛ 95% CI؛ 0.31 تا 28.09؛ RCT 1؛ 205 نفر؛ شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت. با توجه به پیامدهای ثانویه، تفاوت واضحی بین BCG متناوب به همراه IFN-α و BCG به تنهایی برای مرگومیر مختص این بیماری (HR: 2.74؛ 95% CI؛ 0.73 تا 10.28؛ RCT 1؛ 205 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، زمان تا مرگومیر (بقای کلی) (HR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.47؛ RCT 1؛ 205 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین)، یا حوادث جانبی سیستمیک یا موضعی (RR: 1.65؛ 95% CI؛ 0.41 تا 6.73؛ RCT 1؛ 205 شرکت‌کننده، شواهد با کیفیت پائین) وجود نداشت. هیچ داده‌ای برای کیفیت زندگی مختص بیماری وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.