پیشینه
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، که ممکن است منجر به بروز بیماری شدید کبدی، سرطان کبد، و مرگ بیمار شود. مداخلات متعدد مبتنی بر تجویز اینترفرون برای درمان هپاتیت C مورد استفاده قرار گرفته‌اند اما تاثیر هیچ یک از این مداخلات بر پیامدهای بیمار-محور ثابت نشده و مصرف آنها با اثرات جانبی جدی همراه بود. DAAها مداخلات نسبتا جدید اما گران‌قیمتی برای درمان هپاتیت C بوده، و نتایج اولیه نشان داده‌اند که به نظر می‌رسد DAAها ویروس هپاتیت C را در خون (پاسخ پایدار ویروسی) بسیار بیشتر ریشه‌کن می‌کنند. علاوه بر این، به نظر می‌رسد این عوامل باعث ایجاد اثرات جانبی جدی بسیار کمتری می‌شوند. در این مرور کاکرین، شواهدی از تاثیرات بالینی DAAها برای درمان هپاتیت C مورد بررسی قرار گرفت.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 138 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را انتخاب کردیم. همه کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. این 138 کارآزمایی از 51 نوع مختلف DAAها استفاده کردند. از این تعداد، 84 کارآزمایی، DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه را ارزیابی کردند؛ 57 کارآزمایی مربوط به DAAهای خارج شده از بازار بودند. کارآزمایی‌ها از سال 2004 تا 2016 انجام شدند. این کارآزمایی‌ها در سراسر جهان شامل 34 کشور مختلف صورت گرفتند. تعداد 17 کارآزمایی را انتخاب کردیم که در آنها همه شرکت‌کنندگان پیش از اینکه برای ورود به کارآزمایی انتخاب شوند، سابقه درمان هپاتیت C را داشتند. تعداد 95 کارآزمایی وجود داشت که فقط شرکت‌کنندگانی را انتخاب کردند که قبلا برای هپاتیت C تحت درمان قرار نگرفته بودند. دوره‌های مداخله از یک روز تا 48 هفته با میانگین 14 هفته متغیر بود. دوره مداخله ترکیبی و دوره پیگیری بین یک روز و 120 هفته با میانگین 34 هفته بود.
نتایج کلیدی
ما نتوانستیم تاثیر DAAها را بر میزان موربیدیتی ناشی از هپاتیت C یا مرگ به هر علتی به‌طور قطع تعیین کنیم. هیچ داده‌ای در مورد میزان موربیدیتی ناشی از هپاتیت C وجود نداشت و در طول این کارآزمایی‌ها، موارد اندکی از مرگ‌و‌میر رخ داد (15 مورد مرگ/2377 دریافت کننده ضد ویروس با عملکرد مستقیم (0.63%) در مقابل 1 مورد مرگ/617 شرکت‌کننده در گروه کنترل (0.16%)، شواهد با کیفیت بسیار پائین). بر اساس شواهدی با کیفیت بسیار پائین، 5.2% افراد درمان شده با DAA در مقابل 5.6% شرکت‌کننده که در طول دوره مشاهده درمان نشدند، دچار یک یا چند عارضه جانبی جدی شدند. هنگامی‌‌که تجزیهوتحلیل به صورت جداگانه صورت گرفت، سیمپریور تنها عامل ضد ویروسی با عملکرد مستقیم بود که هنگام ارزیابی خطر بروز عارضه جانبی جدی، اثرات سودمندی را از خود نشان داد. با این حال، آنالیز نشان داد که اعتبار این نتیجه سوال‌برانگیز است و «بازی شانس» ممکن است علتی برای ایجاد این تفاوت باشد. برای تعیین اینکه تاثیری از DAAها بر دیگر پیامدهای بالینی مرتبط با آن وجود داشته، اطلاعات کافی به دست نیامد. نتایج ما تایید می‌کنند که به نظر می‌رسد DAAها تعداد افرادی را که در خون آنها ویروس هپاتیت C وجود دارد از 54.1% در افراد درمان نشده به 23.8% در افراد درمان شده کاهش می‌دهد. از آن‌جایی که کاهش قابل تشخیص ویروس هپاتیت C در جریان خون فقط یک تست خون است، این مطالعات نمی‌توانند به خوبی بیان کنند که این نتیجه در طولانی‌مدت به چه معناست.
کیفیت شواهد
با توجه به محدودیت‌های متعدد (به عنوان مثال عدم کورسازی (blinding)، عدم وجود اطلاعات مرتبط، داده‌های ازدست‌رفته، پروتکل منتشر نشده)، سطح کیفیت شواهد این مرور را بسیار پائین یا پائین ارزیابی کردیم. نخست، تمام کارآزمایی‌ها و نتایج پیامد در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند، به این معنی که نتایج احتمالا تاثیرات مفید DAAها را بیش از حد انتظار و تاثیرات مضر بالقوه را کمتر از حد انتظار برآورد کردند. دوم، داده‌های محدودی در مورد بسیاری از پیامدهای بالینی وجود داشتند، یعنی، فقط داده‌های مرتبط بالینی برای متاآنالیز مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) و عوارض جانبی جدی وجود داشت، و داده‌های مربوط به آنها اندک بودند. هیچ کارآزمایی طولانی‌مدتی وجود ندارد که ارزیابی کرده باشد درمان با DAA موجب بهبود موربیدیتی و مورتالیتی می‌شود یا خیر.
شواهد مربوط به پیامدهای اصلی مورد نظر از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت به دست آمدند و نمی‌توانیم تاثیر درمان طولانی‌مدت را با DAAها تعیین کنیم. نرخ موربیدیتی و مورتالیتی ناشی از هپاتیت C در کارآزمایی‌ها نسبتا پائین بوده و در مورد اینکه چگونه DAAها این پیامد را تحت تاثیر قرار می‌دهند، نامطمئن هستیم. به‌طور کلی، شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه عوارض جانبی جدی را تحت تاثیر قرار نمی‌دهند. برای قضاوت در مورد اینکه DAAها اثرات سودمند یا مضری بر دیگر پیامدهای بالینی HCV مزمن دارند یا خیر، شواهد کافی وجود ندارد. سیمپریور ممکن است تاثیر سودمندی بر خطر عوارض جانبی جدی داشته باشد. در تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های باقی‌مانده، نه توانستیم تایید کنیم که DAAها دارای تاثیرات بالینی بودند و نه توانستیم آن را رد کنیم. DAAها ممکن است تعداد افراد مبتلا به ویروس قابل تشخیص را در خون کاهش دهند اما شواهد کافی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده نداریم که ما را قادر به درک این موضوع کند که SVR چگونه پیامدهای بالینی طولانی‌مدت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. SVR همچنان یک پیامد است که نیاز به اعتبارسنجی مناسب در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده دارد.
میلیون‌ها نفر در سراسر جهان از هپاتیت C رنج می‌برند، که ممکن است منجر به بروز بیماری شدید کبدی، سرطان کبد، و مرگ بیمار شود. ضد ویروس‌های دارای عملکرد مستقیم (direct-acting antivirals; DAAs)، به عنوان مثال سوفوسبوویر (sofosbuvir)، مداخلات نسبتا جدید و گران‌قیمتی برای درمان هپاتیت C مزمن هستند، و نتایج اولیه نشان می‌دهند که DAAها می‌توانند ویروس هپاتیت C یا HCV را در خون ریشه‌کن کنند (پاسخ پایدار ویروسی). پاسخ پایدار ویروسی (sustained virological response; SVR) توسط محققان و سازمان‌های نظارتی به عنوان یک پیامد جایگزین برای موربیدیتی و مورتالیتی استفاده می‌شوند، که فقط بر اساس شواهد مشاهده‌ای به دست آمده است. با این حال، هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده‌ای وجود نداشته که استفاده از آن را معتبر کرده باشد.
ارزیابی منافع و آسیب‌های ناشی از مصرف DAAها در افراد مبتلا به HCV مزمن.
برای یافتن همه کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده، پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ LILACS و BIOSIS؛ پایگاه اطلاعاتی منابع علمی بیومدیکال چین (Chinese Biomedical Literature Database; CBM)؛ اطلاعات دانش شبکه‌ای چین (China Network Knowledge Information; CNKI)؛ بانک اطلاعاتی مجلات علمی چین (Chinese Science Journal Database; VIP)؛ Google Scholar؛ بانک اطلاعاتی (TRIP)The Turning Research into Practice Database؛ ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا (EMA) (www.ema.europa.eu/ema/)، پلتفرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (www.who.int/ictrp)، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) (www.fda.gov)، و منابع شرکت‌های داروسازی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده، جست‌وجو کردیم. آخرین جست‌وجوها در اکتبر 2016 انجام گرفتند.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به مقایسه DAAها در مقابل عدم مداخله یا دارونما (placebo)، به تنهایی یا با مداخلات هم‌زمان، در بزرگسالان مبتلا به HCV مزمن پرداختند. کارآزمایی‌ها را بدون در نظر گرفتن نوع انتشار، وضعیت انتشار و زبان آنها انتخاب کردیم.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی (methodology) مورد نظر کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C، عوارض جانبی جدی، و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality)، آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو-رنال، انسفالوپاتی کبدی، کارسینومای هپاتوسلولار، عوارض جانبی غیر جدی (هر کدام به صورت جداگانه گزارش شدند)، و SVR. به‌طور سیستماتیک خطر‌های سوگیری (bias) را ارزیابی کرده، تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (trial sequential analysis) را انجام داده، و از روش هشت مرحلهای برای ارزیابی حد آستانه (threshold) برای اهمیت آماری و بالینی پیروی کردیم. با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، کیفیت کلی شواهد را ارزیابی کردیم.
در مجموع 138 کارآزمایی را وارد کردیم که در آنها 25,232 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند. این کارآزمایی‌ها عموما کوتاه‌مدت بوده و عمدتا برای ارزیابی تاثیر درمان بر SVR طراحی شدند. کارآزمایی‌ها 51 نوع مختلف DAA را ارزیابی کردند. از این تعداد، 128 کارآزمایی دارونمای همسان شده را در گروه کنترل به کار گرفتند. همه کارآزمایی‌های وارد شده در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. هشتاد و چهار کارآزمایی شامل DAAهایی بودند که در بازار دارویی موجود بوده یا در حال تولید بودند (13,466 شرکت‌کننده). پنجاه و هفت کارآزمایی DAAهایی را تجویز کردند که توزیع آنها در بازار متوقف شده یا از بازار خارج شده بودند. جمعیت مورد مطالعه در 95 کارآزمایی قبلا درمانی دریافت نکرده بودند، در 17 کارآزمایی در مواجهه با درمان قرار گرفته بودند، و در 24 کارآزمایی شامل افراد درمان شده و نشده قبلی بودند. ژنوتیپ‌های HCV عبارت بودند از ژنوتیپ 1 (119 کارآزمایی)، ژنوتیپ 2 (هشت کارآزمایی)، ژنوتیپ 3 (شش کارآزمایی)، ژنوتیپ 4 (نه کارآزمایی)، و ژنوتیپ 6 (یک کارآزمایی). دو کارآزمایی در حال انجام را شناسایی کردیم.
ما نتوانستیم به‌طور قطع تاثیر DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه را بر پیامد اولیه موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C یا مورتالیتی به هر علتی تعیین کنیم. هیچ داده‌ای مربوط به موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C وجود نداشت و در مورد مورتالیتی، فقط داده‌های محدودی از 11 کارآزمایی به دست آمدند (گروه DAA؛ 15/2377 (0.63%) در مقابل 1/617 (0.16%) در گروه کنترل؛ OR: 3.72؛ 95% CI؛ 0.53 تا 26.18؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). برای این پیامد، تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی را انجام ندادیم.
شواهدی با کیفیت بسیار پائین وجود دارد که DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه تاثیری بر عوارض جانبی جدی ندارند (DAA معادل %5.2 در مقابل کنترل: 5.6%؛ OR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.15؛ 15,817 شرکت‌کننده؛ 43 کارآزمایی). تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی نشان داد که برای رد این یافته که DAAها خطر نسبی عوارض جانبی جدی را در مقایسه با دارونما تا 20% کاهش می‌دهند، اطلاعات کافی وجود داشت. تنها DAAایی که در متاآنالیز جداگانه کاهش خطر عوارض جانبی جدی را نشان داد، سیمپریور (simeprevir) بود (OR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.86). با این حال، تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی نشان داد که اطلاعات کافی برای تایید یا رد کاهش 20% خطر نسبی وجود نداشت و هنگامی‌‌که یک کارآزمایی با یک نتیجه خارج از محدوده (extreme) از مطالعه حذف شد، نتایج متاآنالیز هیچ شواهدی را از تفاوت نشان ندادند.
DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه ممکن است خطر عدم وجود SVR را از 54.1% در افراد درمان نشده تا 23.8% در افراد درمان شده با DAA کاهش دهند (OR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.37 تا 0.52؛ 6886 شرکت‌کننده؛ 32 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت پائین). تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.
فقط 1/84 کارآزمایی در مورد DAAهای موجود در بازار یا در حال توسعه، تاثیرات DAAها را بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ارزیابی کرد (نمره روان SF-36 و نمره فیزیکی SF-36).
شواهد کافی از کارآزمایی‌ها در مورد تعیین تاثیر حذف یا قطع DAAها بر میزان موربیدیتی مرتبط با هپاتیت C و مورتالیتی به هر علتی وجود نداشت (OR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.79؛ 5 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). با این حال، این DAAها به نظر می‌رسید خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهند (OR: 1.45؛ 95% CI؛ 1.22 تا 1.73؛ 29 کارآزمایی؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی نتیجه این متاآنالیز را تایید کرد.
هیچ‌کدام از این 138 کارآزمایی داده‌های مفیدی را برای ارزیابی اثرات DAAها بر دیگر پیامدهای ثانویه (آسیت، خونریزی واریسی، سندرم هپاتو-رنال، انسفالوپاتی کبدی و کارسینومای هپاتوسلولار) ارائه نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.