سوال مطالعه مروری
آیا داروهای کاهش‌دهنده سطح گلوکز، مهارکننده‌های DPP-4 (مانند لیناگلیپتین (linagliptin) یا ویلداگلیپتین (vildagliptin)) و آنالوگهای GLP-1 (مثل اگزناتاید (exenatide) یا لیراگلوتاید (liraglutide)) قادر به پیشگیری یا به تاخیر انداختن پیشرفت دیابت نوع 2 و عوارض مرتبط با آن در افرادی هستند که در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 2 قرار دارند؟
پیشینه
مهارکننده‌های DPP-4 و آنالوگهای GLP-1 به‌طور گسترده‌ای برای درمان افراد مبتلا به دیابت نوع 2 مورد استفاده قرار می‌گیرند. گفته می‌شود افراد دارای سطح نسبتا بالای قند خون، در معرض خطر بیشتر ابتلا به دیابت نوع 2 قرار دارند (اغلب تحت عنوان «پیش‌دیابت» نامیده می‌شود). در حال حاضر مشخص نیست مهارکننده‌های DPP-4 یا آنالوگهای GLP-1 باید برای افرادی که سطح قند خون بالایی دارند ولی مبتلا به دیابت نوع 2 نیستند، تجویز شوند یا خیر. ما می‌خواستیم بدانیم این داروها می‌توانند از بروز دیابت نوع 2 در افرادی که در معرض خطر بالاتر هستند، پیشگیری کنند یا بروز آن را به تاخیر اندازند یا خیر. ما همچنین به دنبال بررسی تاثیرات آن‌ها بر پیامدهای مهم مربوط به بیمار مثل عوارض دیابت (مانند بیماری‌های کلیه و چشم، حملات قلبی، سکته مغزی)، مرگ‌ومیر به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (معیاری از رضایت افراد از زندگی و سلامت‌شان) و عوارض جانبی داروها، بودیم.
ویژگی‌های مطالعه
شرکت‌کنندگان می‌بایست سطوح قند خون بالاتر از حد طبیعی، اما کمتر از میزانی داشتند که برای تشخیص دیابت ملیتوس نوع 2 مورد استفاده قرار می‌گیرد. هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (مطالعات بالینی که افراد به صورت تصادفی در دو گروه یا بیشتر قرار داده می‌شوند) را با 2702 شرکت‌کننده یافتیم. طول دوره درمان از 12 هفته تا 160 هفته متغیر بود. یکی از مطالعاتی که به بررسی لیراگلوتاید اختصاص داشت، اغلب شواهد (2285/2702 شرکت‌کننده) را در اختیار داشت. شرکت‌کنندگان در این مطالعه دارای اضافه-وزن یا چاق بودند.
این شواهد تا ژانویه 2017 به‌روز است.
نتایج کلیدی
مهارکننده‌های DPP-4 در مقایسه با دارونما (یک داروی ساختگی) خطر ابتلا را به دیابت نوع 2 کاهش ندادند. در یک مطالعه بزرگ با حضور لیراگلوتاید که یک آنالوگ GLP-1 است، با دوزی که برای افراد چاق تجویز می‌شود (3.0 میلی‌گرم)، بروز دیابت نوع 2 به تعویق افتاد: 26/1472 (%1.8) شرکت‌کننده جای گرفته به‌طور تصادفی در گروه لیراگلوتاید در مقایسه با 46/738 (6.2%) شرکت‌کننده جای گرفته به‌طور تصادفی در گروه دارونما پس از 160 هفته به دیابت نوع 2 مبتلا شدند. از سوی دیگر، 970/1472 (66%) شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه لیراگلوتاید در مقایسه با 268/738 (%36) شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه دارونما به سطوح طبیعی گلوکز خون برگشتند. این مطالعه برای 12 هفته دیگر بدون درمان ادامه یافت و پنج فرد دیگر نیز در گروه لیراگلوتاید در مقایسه با یک شرکت‌کننده در گروه دارونما، به دیابت مبتلا شدند. پس از 12 هفته بدون درمان، 740/1472 (50%) شرکت‌کننده در گروه لیراگلوتاید در مقایسه با 263/738 (36%) شرکت‌کننده در گروه دارونما سطوح طبیعی گلوکز داشتند. این بدین معنی است که برای افزایش احتمال پیشگیری از ابتلا به دیابت نوع 2 در افرادی که در معرض خطر قرار دارند، باید این دارو به‌طور مداوم مصرف شود. نکته قابل توجه اینکه عوارض جانبی جدی (به عنوان مثال بستری شدن در بیمارستان یا قرار گرفتن شرکت‌کننده در معرض خطر، مثلا بروز تداخل با داروهای دیگر) اغلب پس از درمان با لیراگلوتاید اتفاق می‌افتد، 230/1524 (15%) شرکت‌کننده در گروه لیراگلوتاید و 96/755 (13%) شرکت‌کننده در گروه دارونما، و مشخص نیست که مصرف این دارو در درازمدت بی‌خطر باشد.
مزایا یا معایبی را برای مهارکننده‌های DPP-4 یا آنالوگهای GLP-1 در ارتباط با حملات قلبی غیر-کشنده، سکته‌های مغزی غیر-کشنده یا نارسایی قلبی تشخیص ندادیم. مطالعات وارد شده دیگر عوارض دیابت را مانند بیماری کلیوی یا چشمی گزارش نکردند. تاثیرات مداخله بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت متناقض بودند. در مطالعات وارد شده، تعداد اندکی از شرکت‌کنندگان فوت کردند که ارتباط آشکاری با درمان وجود نداشت.
مطالعات آینده باید پیامدهای مهم بیشتری را از نظر بیمار مانند عوارض دیابت و به ویژه عوارض جانبی داروها مورد بررسی قرار دهند، زیرا مطمئن نیستیم که «پره‌دیابت» فقط حالتی است که توسط اندازه‌گیری آزمایشگاهی تعریف شده، یا در واقع یک عامل خطر واقعی برای دیابت ملیتوس نوع 2 است و اینکه درمان این وضعیت به معنای ایجاد نتایج بهتر در پیامدهای مهم مرتبط با بیمار است یا خیر.
کیفیت شواهد
تمام کارآزمایی‌های وارد شده دارای نقایصی در نحوه انجام یا در گزارش موارد کلیدی بودند. برای مقایسه‌های فردی، تعداد شرکت‌کنندگان اندک بود، که به خطر خطاهای تصادفی (بازی شانس) بالا منجر شد.
شواهد قاطعی وجود ندارد که مهارکننده‌های DPP-4 یا آنالوگهای GLP-1 عمدتا در مقایسه با دارونما تاثیر قابل‌توجهی بر احتمال ابتلا به T2DM و به ویژه عوارض مرتبط با آن در افرادی داشته باشند که در معرض خطر بیشتر ابتلا به T2DM قرار دارند. اغلب کارآزمایی‌ها پیامدهای مهم را از نظر بیمار بررسی نکردند.
افزایش قابل انتظار بروز دیابت ملیتوس نوع 2 (T2DM) می‌تواند به یک مشکل قابل‌توجه سلامت در سراسر جهان تبدیل شود. اینکه مهارکننده‌های دی‌پپتیدیل-پپتیداز (DPP)-4 یا آنالوگهای پپتیدی شبه-گلوکاگون (GLP)-1 قادر به پیشگیری یا به تاخیر انداختن بروز T2DM و عوارض همراه با آن در افراد در معرض خطر ابتلا به T2DM هستند یا خیر، نامشخص است.
بررسی اثرات مهارکننده‌های DPP-4 و آنالوگهای GLP-1 بر پیشگیری یا به تاخیر انداختن بروز T2DM و عوارض مرتبط با آن در افراد مبتلا به اختلال تحمل گلوکز، اختلال در قند خون ناشتا، افزایش متوسط در سطح هموگلوبین گلیکوزیله A1c؛ (HbA1c) یا هر ترکیبی از آن‌ها.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO)؛ و فهرست منابع مطالعات مرور سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی فن‌آوری‌های سلامت را جست‌وجو کنیم. از پژوهشگران کارآزمایی‌های وارد شده برای یافتن اطلاعات در مورد کارآزمایی‌های دیگر پرس‌وجو کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در تمام بانک‌های اطلاعاتی ژانویه 2017 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مدت حداقل 12 هفته یا بیشتر به مقایسه تجویز مهارکننده‌های DPP-4 و آنالوگهای GLP-1 با هر مداخله دارویی کاهش‌دهنده گلوکز، مداخلات تغییردهنده رفتار، دارونما (placebo) یا عدم-مداخله در افراد مبتلا به اختلال گلوکز ناشتا، اختلال تحمل گلوکز، افزایش متوسط در سطح HbA1c یا ترکیبی از آن‌ها پرداختند.
دو نویسنده مطالعه مروری مستقلا تمام خلاصه مقالات و متن کامل مقالات و رکوردها را مطالعه کردند، کیفیت داده‌ها را ارزیابی کرده، و استخراج داده‌های پیامد را انجام دادند. یک نویسنده مطالعه مروری داده‌ها را استخراج کرد که توسط نویسنده دوم هم بررسی شد. اختلافات را با اجماع‌نظر یا مشارکت نویسنده سوم مطالعه مروری حل‌وفصل کردیم. برای متاآنالیز، برنامه‌ریزی کردیم از یک مدل اثرات-تصادفی با بررسی خطر نسبی (RR) برای پیامدهای دو-حالتی، و تفاوت میانگین (MD) برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از %95 فاصله اطمینان (CI) استفاده کنیم. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از ابزار درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
هفت RCT کامل‌شده را وارد کردیم؛ با حدود 98 شرکت‌کننده که به‌طور تصادفی تحت تک-درمانی (monotherapy) یک مهارکننده DPP-4 و 1620 نفر که به‌طور تصادفی تحت تک-درمانی با یک آنالوگ GLP-1 قرار گرفتند. در دو کارآزمایی یک مهارکننده DPP-4 و در پنج کارآزمایی یک آنالوگ GLP-1 بررسی شدند. در مجموع 924 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شدند؛ 889 شرکت‌کننده در گروه دارونما و 33 نفر در گروه تک-درمانی با متفورمین جای گرفتند. یک RCT از لیراگلوتاید (liraglutide) حدود 85% از کل شرکت‌کنندگان را در خود جای داد. طول دوره مداخلات از 12 هفته تا 160 هفته متغیر بود. هیچ‌یک از کارآزمایی‌های وارد شده با خطر پائین سوگیری برای همه حوزه‌های «خطر سوگیری» ارزیابی نشدند و متاآنالیز را انجام ندادیم چرا که تعداد کارآزمایی‌ها کافی نبود.
یک کارآزمایی به مقایسه ویلداگلپتین (vildagliptin)، مهارکننده DPP-4، با دارونما پرداخت، و هیچ موردی را از وقوع مرگ‌ومیر گزارش نکرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). بروز T2DM بر اساس معیارهای تشخیصی WHO در 3/90 شرکت‌کننده تصادفی‌شده به گروه ویلداگلیپتین، در مقایسه با 1/89 شرکت‌کننده تصادفی‌شده به گروه دارونما گزارش شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). همچنین، 1/90 شرکت‌کننده در گروه ویلداگلیپتین در مقایسه با 2/89 شرکت‌کننده در گروه دارونما دچار یک عارضه جانبی جدی شدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یکی از هر 90 نفر شرکت‌کننده، دچار نارسایی احتقانی قلب در گروه ویلداگلپتین، در مقایسه با هیچ موردی در گروه دارونما شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ اطلاعاتی در مورد انفارکتوس میوکارد غیر-کشنده، سکته مغزی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی-اقتصادی گزارش نشد.
مورتالیتی قلبی‌عروقی و مورتالیتی به هر علتی متعاقب درمان با آنالوگهای GLP-1 به ندرت گزارش شدند؛ یک کارآزمایی از اگزناتاید (exenatide) فوت هیچ شرکت‌کننده‌ای را اعلام نکرد. کارآزمایی دیگری از لیراگلوتاید 3.0 میلی‌گرمی نشان داد که 2/1501 نفر از گروه لیراگلوتاید در مقابل 2/747 نفر از گروه دارونما پس از 160 هفته درمان فوت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین).
بروز T2DM پس از درمان با لیراگلوتاید 3.0 میلی‌گرمی در مقایسه با دارونما پس از 160 هفته، معادل 26/1472 (1.8%) در شرکت‌کنندگان تصادفی‌سازی شده به گروه لیراگلوتاید در مقایسه با 46/738 (6.2%) شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه دارونما (شواهد با کیفیت بسیار پائین) بود. این کارآزمایی خطر (تشخیص) T2DM را با معیار HbA1c معادل 5.7% تا 6.4% (6.5% یا بیشتر)، گلوکز ناشتای پلاسما معادل 5.6 میلی‌مول/لیتر یا بیشتر تا 6.9 میلی‌مول/لیتر یا کمتر (7.0 میلی‌مول/لیتر یا بیشتر) یا سطح گلوکز پلاسما دو ساعت پس از صرف غذا معادل 7.8 میلی‌مول/لیتر یا بیشتر تا 11.0 میلی‌مول/لیتر (11.1 میلی‌مول/لیتر) در نظر گرفت. در مجموع، 70/1472 (66%) شرکت‌کننده در گروه مداخله، در مقایسه با 268/738 (36%) شرکت‌کننده در گروه دارونما، از هیپرگلیسمی متوسط به قند خون طبیعی رسیدند. میزان بروز T2DM پس از دوره تمدید بدون درمان 12-هفته‌ای (یعنی پس از 172 هفته) نشان داد که پنج شرکت‌کننده دیگر در گروه لیراگلوتاید، در مقایسه با یک شرکت‌کننده در گروه دارونما، مبتلا به T2DM شدند. پس از 12-هفته قطع درمان، 740/1472 (50%) شرکت‌کننده در گروه لیراگلوتاید در مقایسه با 263/738 (36%) شرکت‌کننده در گروه دارونما دارای قند خون طبیعی بودند.
در یک کارآزمایی از اگزناتاید استفاده شد و 2/17 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه اگزناتاید در مقابل 1/16 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده به گروه دارونما به سمت T2DM پیشرفت کردند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). این کارآزمایی تعریف T2DM را ارائه نداد. یک کارآزمایی عوارض جانبی جدی را در 230/1524 (15.1%) شرکت‌کننده گروه لیراگلوتاید با دوز 3.0 میلی‌گرمی در مقایسه با 96/755 (12.7%) شرکت‌کننده در بازوی دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). هیچ گزارشی از وقوع عارضه جانبی جدی در کارآزمایی استفاده کننده از اگزناتاید وجود نداشت. وقوع انفارکتوس میوکارد غیر-کشنده در 1/1524 شرکت‌کننده در بازوی لیراگلوتاید و در 0/55 شرکت‌کننده در بازوی دارونما در 172 هفته گزارش شد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). یک کارآزمایی نارسایی احتقانی قلب را در 1/1524 شرکت‌کننده بازوی لیراگلوتاید و در 1/755 شرکت‌کننده بازوی دارونما گزارش کرد (شواهد با کیفیت بسیار پائین). شرکت‌کنندگان دریافت‌کننده لیراگلوتاید در مقایسه با گروه دارونما بهبود اندکی را در جزء فیزیکی مقیاس 36 آیتمی Short Form داشتند که اختلاف 0.87 امتیازی را نشان داد (95% CI؛ 0.17 تا 1.58؛ P = 0.02؛ 1 کارآزمایی، 1791 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) هیچ یک از کارآزمایی‌های ارزیابی‌کننده آنالوگهای GLP-1 داده‌هایی را درباره سکته مغزی، عوارض میکروواسکولار یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی ارائه ندادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.