هدف از انجام این مرور چه بود؟
هدف از این مرور کاکرین آن بود که بدانیم تزریق‌های فاکتور رشد اندوتلیالی ضد-عروقی (anti-vascular endothelial grown factor; anti-VEGF) برای دژنراسیون ماکولار وابسته به سن نئوواسکولار (neovascular age-related macular degeneration; nAMD) می‌تواند هر ماه کمتر از ماه پیشین داده شود یا خیر.
پیام‌های کلیدی
این مرور نشان داد افرادی که تزریق ماهانه انجام می‌دادند، در مقایسه با افرادی که «در صورت نیاز (as needed)» تزریق را دریافت می‌کنند (میانگین: هفت تزریق)، در یک سال دید اندکی بهتر پیدا کردند (یک یا دو حرف بیشتر در چارت تست بینایی، کمتر از نصف خط دید)، اما هیچ تفاوتی با رژیم اصلاح شده تزریق «در صورت نیاز» تحت عنوان درمان-و-تمدید (treat-and-extend) (میانگین: نه تزریق) نداشت. افرادی که تزریق ماهانه دریافت کردند، تعداد تزریق‌های بیشتری داشتند و این امر باعث افزایش خطر ابتلا به عوارض جانبی نادر، اما شدید مانند عفونت می‌شد.
چه چیزی در این مرور مورد بررسی قرار گرفت؟
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن نئوواسکولار در افراد مسن رخ می‌دهد و قسمت مرکزی بینایی را تحت تاثیر قرار می‌دهد. در nAMD، رگ‌های خونی جدید در پشت چشم رشد می‌کنند.
تزریق داروها به داخل چشم ممکن است برای افراد مبتلا به nAMD مفید باشد. این داروهای «anti-VEGF» رشد رگ‌های خونی جدید را مسدود می‌کنند. در حال حاضر، تغییراتی در مورد اینکه این تزریق‌ها چند وقت یکبار انجام شوند، دیده می‌شود. تعداد تزریق‌های بیشتر ممکن است منجر به بینایی بهتری شوند اما باعث افزایش آسیب‌هایی، از جمله اندوفتالمیت، نوعی عفونت خطرناک بینایی چشم، نیز می‌شوند. تزریق‌های بیشتر برای خدمات سلامت نیز هزینه بیشتری به همراه دارند.
نتایج اصلی این مرور چه بودند؟
محققان کاکرین 15 مطالعه (7732 شركت‌كننده) را برای مقايسه تزريق غیر-ماهانه و ماهانه شناسایی كردند. شش مطالعه از تولیدکنندگان دارو حمایت مالی دریافت کردند.
این مرور نشان داد:
افرادی که تعداد تزریق anti-VEGF کمتری داشتند، در مقایسه با افرادی که تزریق ماهانه دریافت کردند، زمانی که تزریق‌ها «در صورت نیاز» (به‌طور میانگین هفت بار) تجویز شد، ممکن است در یک سال بینایی کمی بدتر داشته باشند. این تفاوت، خواندن 1 یا 2 حرف بیشتر در نمودار تست بینایی بود و احتمال خواندن 15 حرف یا بیشتر در نمودار بینایی با تزریق‌های ماهانه تقریبا 10% افزایش یافت. هیچ شواهدی از وجود تفاوت بین تزریق‌های ماهانه و درمان-و-تمدید (به‌طور میانگین نه تزریق) وجود نداشت.
با تزریق‌های ماهانه احتمال ابتلا به اندوفتالمیت افزایش یافت. اندوفتالمیت نادر است، تقریبا در 8 بیمار از هر 1000 فردی که به مدت یک سال تزریق ماهیانه داشتند، و تقریبا در 1 بیمار از هر 1000 فردی (بین 0 تا 4 فرد) که کمتر از یکبار در ماه تزریق «در صورت نیاز» داشتند، رخ داد.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
این جست‌وجو در 18 اکتبر 2019 به‌روزرسانی شد.
ما دریافتیم که، در یک سال، رژیم‌های ماهانه احتمالا از رژیم‌های PRN که از هفت یا هشت بار تزریق در سال اول استفاده می‌کردند، موثرتر هستند اما این تفاوت کوچک و از نظر بالینی ناچیز است. ابتلا به اندوفتالمیت احتمالا با تزریق‌های ماهانه شایع‌تر و در صورت استفاده از افلیبرسپت یا رانیبیزوماب در مقایسه با بواسیزوماب، تفاوت هزینه بین رژیم‌ها بیشتر است.
این شواهد فقط مربوط به شرایطی است که در آن رژیم‌ها همانطور که در کارآزمایی‌ها توضیح داده شده‌اند، اجرا شوند، در حالی که احتمالا درمان ناکافی در محیط دنیای واقعی شایع است. هیچ داده‌ای از RCTها در مورد تاثیرات طولانی‌مدت استفاده از رژیم‌های درمانی مختلف در دست نیست.
دژنراسیون ماکولار وابسته به سن (age-related macular degeneration; AMD) یکی از دلایل اصلی نابینایی دائمی در سراسر جهان است. پایه اصلی کنونی درمان برای AMD نئوواسکولار (nAMD) تزریق داخل زجاجیه‌ای عوامل فاکتور رشد اندوتلیالی ضد-عروقی (anti-VEGF) است: افلیبرسپت (aflibercept)، رانیبیزوماب (ranibizumab)، و بواسیزوماب (bevacizumab) که برای این منظور تایید-نشده است (off-label). تزریق می‌تواند به‌صورت ماهانه، هر دو یا سه ماه («که به‌طور ثابت تمدید می‌شود» (extended-fixed))، یا در صورت نیاز (در صورت لزوم (pro re nata ; PRN)) انجام شود. یک نوع PRN «درمان-و-تمدید (treat-and-extend)» است که در آن، در صورت تشخیص عود، تزریق از سر گرفته شده و سپس با فواصل افزایش یابنده انجام می‌شود. در حال حاضر، فراوانی تزریق میان پزشکان متفاوت است، این امر بر نیاز به توصیف یک رویکرد بهینه برای مدیریت nAMD تاکید می‌کند.
بررسی تاثیرات تزریق ماهانه داخل زجاجیه‌ای یک عامل anti-VEGF در برابر تزریق غیر-ماهانه آن در افرادی که به تازگی مبتلا به nAMD تشخیص داده شده‌اند.
ما از سال 2004 تا اکتبر 2019 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS و سه پایگاه ثبت کارآزمایی پرداختیم؛ منابع را بررسی؛ چکیده مقالات کنفرانس را به صورت دستی جست‌وجو کردیم؛ و برای شناسایی مطالعات بیشتر با شرکت‌های داروسازی تماس گرفتیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که رژیم‌های درمانی مختلف را با عوامل anti-VEGF در افراد مبتلا به nAMD که به تازگی تشخیص داده شده‌اند، مقایسه کردند. ما فقط دوزهای استاندارد را در نظر گرفتیم (رانیبیزوماب (ranibizumab) 0.5 میلی‌گرم، بواسیزوماب (bevacizumab) 1.25 میلی‌گرم، افلیبرسپت (aflibercept) 2.0 میلی‌گرم، یا ترکیبی از این موارد).
ما از روش‌های استاندارد کاکرین برای انتخاب کارآزمایی، استخراج داده‌ها، و تجزیهوتحلیل استفاده کردیم.
ما 15 RCT را وارد کردیم. تعداد کلی شرکت‌کنندگان 7732 نفر بود، از 37 تا 2457 فرد در هر کارآزمایی. این کارآزمایی‌ها در سراسر جهان انجام شدند. از این تعداد، شش کارآزمایی به‌طور انحصاری در ایالات متحده انجام شد، و سه کارآزمایی مراکزی را از بیش از یک کشور وارد کردند. هشت کارآزمایی در حداقل یک حوزه دارای خطر بالای سوگیری (bias) و همه کارآزمایی‌ها در حداقل یک حوزه دارای خطر نامشخص سوگیری بودند.
هفت کارآزمایی (3525 شرکت‌کننده) یک رژیم PRN را با یک رژیم تزریق ماهانه مقایسه کردند، از این تعداد 5 کارآزمایی چهار تا هشت بار تزریق را با استفاده از رژیم PRN استاندارد و سه کارآزمایی نه یا 10 بار تزریق را با استفاده از رژیم درمان-و-تمدید در سال اول تجویز کردند. میانگین کلی تغییر در بهترین حدت بینایی اصلاح شده (best-corrected visual acuity; BCVA) در یک سال در گروه تزریق ماهانه 8.8+ حرف بود. در مقایسه با تزریق ماهانه، شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که نشان داد تفاوت میانگین (MD) در تغییر BCVA در یک سال برای زیرگروه PRN استاندارد 1.7- حرف به نفع تزریق ماهانه بود (95% فاصله اطمینان (CI): 2.8- تا 0.6-؛ 4 کارآزمایی، 2299 شرکت‌کننده). شواهدی با قطعیت پائین حاکی از تغییر BCVA یکسان با زیرگروه درمان-و-تمدید بود (0.5 حرف؛ 95% CI؛ 3.1- تا 4.2؛ 3 کارآزمایی، 1226 شرکت‌کننده).
در مقایسه با تزریق ماهانه، شواهدی با قطعیت پائین وجود داشت که نشان می‌داد شرکت‌کنندگان کمتری 15 خط بینایی یا بیشتر را با درمان PRN استاندارد در یک سال به‌دست آوردند (خطر نسبی (RR): 0.87؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.99؛ 4 کارآزمایی، 2299 شرکت‌کننده) و شواهد با قطعیت پائین حاکی از دستیابی به بینایی یکسان با رژیم‌های درمان-و-تمدید در برابر رژیم‌های ماهیانه بود (RR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.36؛ 3 کارآزمایی، 1169 شرکت‌کننده).
میانگین تغییر در ضخامت مرکزی شبکیه چشم کاهش 166- میکرومتر در گروه تزریق ماهانه بود؛ MD در مقایسه با PRN استاندارد 21 میکرومتر (95% CI؛ 6 تا 32؛ 4 کارآزمایی، 2215 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و در مقایسه با درمان-و-تمدید 22 میکرومتر (95% CI؛ 37 تا 81- میکرومتر؛ 2 کارآزمایی، 635 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، به نفع تزریق ماهانه بود. فقط یک کارآزمایی (498 شرکت‌کننده) کیفیت زندگی را اندازه‌گیری کرد و هیچ شواهدی را مبنی بر وجود تفاوت بین رژیم‌ها گزارش نکرد، اما داده‌ها قابل استخراج نبودند (شواهد با قطعیت پائین).
هر دو رژیم PRN (استاندارد و «درمان-و-تمدید») از تزریق‌های کمتری نسبت به رژیم‌های ماهانه استفاده کردند (PRN استاندارد: MD؛ 4.6- تزریق؛ 95% CI؛ 5.4- تا 3.8-؛ 4 کارآزمایی، 2336 شرکت‌کننده؛ درمان-و-تمدید: 2.4- تزریق؛ 95% CI؛ 2.7- تا 2.1- تزریق؛ شواهد با قطعیت متوسط برای هر دو مقایسه). دو کارآزمایی داده‌های مربوط به هزینه را ارائه کردند (1105 شرکت‌کننده، کارآزمایی‌ها در ایالات متحده و انگلیس انجام شدند). این کارآزمایی‌ها نشان دادند که در صورت استفاده از بواسیزوماب به جای افلیبرسپت یا رانیبیزوماب، تفاوت‌های هزینه بین رژیم‌ها کاهش یافت، زیرا بواسیزوماب کم هزینه‌تر بود (شواهد با قطعیت پائین).
رژیم‌های PRN در مقایسه با تزریق‌های ماهانه با کاهش خطر ابتلا به اندوفتالمیت همراه بود (نسبت شانس (OR) پتو: 0.13؛ 95% CI؛ 0.04 تا 0.46؛ 6 RCT؛ 3175 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). با استفاده از داده‌های به‌دست آمده از تمام کارآزمایی‌های واردشده در این مرور، خطر ابتلا به اندوفتالمیت را با تزریق‌های ماهانه، معادل با 8 بیمار در هر 1000 فرد در سال تخمین زدیم. بدان معنی که این خطر در افراد دریافت‌کننده رژیم PRN، برابر بود با 1 بیمار در هر 1000 فرد در سال (95% CI؛ 0 تا 4).
سه کارآزمایی (1439 شرکت‌کننده) یک رژیم را که به‌طور ثابت تمدید می‌شد (تعداد تزریق‌های گزارش شده در فقط یک کارآزمایی بزرگ: 7.5 در یک سال) با تزریق ماهانه مقایسه کردند. شواهدی با قطعیت متوسط وجود داشت که نشان می‌داد BCVA در یک سال در تزریق‌هایی که به‌طور ثابت تمدید می‌شد و تزریق‌های ماهانه، یکسان بود (MD در تغییر BCVA در مقایسه با گروه تزریق با تمدید ثابت: 1.3- حرف؛ 95% CI؛ 3.9- تا 1.3؛ RR برای به‌دست آوردن 15 حرف یا بیشتر: 0.94؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.10). تغییر در ضخامت مرکزی شبکیه چشم در گروه تزریق ماهانه معادل کاهش در حد 137 میکرومتر بود؛ MD در گروهی که تزریق در آن‌ها به‌طور ثابت تمدید می‌شد 8 میکرومتر بود (95% CI؛ 11- تا 27؛ شواهد با قطعیت پائین). فراوانی ابتلا به اندوفتالمیت در رژیمی که به‌طور ثابت تمدید می‌شد در مقایسه با گروه تزریق ماهانه، پایین‌تر گزارش شد، اما این تخمین چندان دقیق نبود (RR: 0.19؛ 95% CI؛ 0.03 تا 1.11؛ شواهد با قطعیت پائین). اگر ما خطر ابتلا را به اندوفتالمیت 8 بیمار در هر 1000 فرد دریافت‌کننده تزریق ماهانه در بیش از یک سال فرض کنیم، در این صورت این خطر با رژیمی که به‌طور ثابت تمدید می‌شد 2 بیمار در 1000 فرد است (95% CI؛ 0 تا 9).
شواهد دیگری که از مقایسه رژیم‌های مختلفی که به‌طور ثابت تمدید می‌شد یا رژیم‌های PRN به‌دست آمدند، نتایج قاطعی به همراه نداشتند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.