سوال مطالعه مروری
آیا متفورمین (metformin) یک درمان موثر و بی‌خطر برای زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر (endometrial hyperplasia) است؟
پیشینه
سرطان آندومتر (endometrial cancer) (سرطان آستر داخلی رحم) یک سرطان شایع است که اندام‌های تولید مثل را در زنان در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. هیپرپلازی آندومتر (ضخیم شدن آستر داخلی رحم) یک وضعیت پیش‌سرطانی در زنان است که اگر درمان نشود، ممکن است منجر به بروز سرطان آندومتر شود. درمان موفقیت‌آمیز زنان مبتلا به این وضعیت می‌تواند از ابتلا به سرطان آندومتر پیشگیری کند. هیپرپلازی آندومتر معمولا با مصرف قرص‌های هورمون پروژسترون (progesterone)، کارگذاری سیستم آزاد کننده لوونورژسترول داخل رحمی (levonorgestrel-releasing intrauterine system; LNG-IUS) داخل رحم، توصیه به زنان دارای اضافه وزن برای کاهش وزن، یا انجام هیسترکتومی (hysterectomy) برای زنانی که مایل به بارداری بعدی نیستند، درمان می‌شود.
با این حال، قرص‌های پروژسترون در 84% از زنان با عوارض جانبی همراه است، و این می‌تواند از تکمیل درمان زنان پیشگیری کند. همچنین، قرص‌های پروژسترون همیشه عمل نمی‌کنند و هیپرپلازی آندومتر ممکن است در 14% تا 30% از زنان پس از درمان عود کند. LNG-IUS در 82% از زنان با خونریزی نامنظم واژینال همراه است. بسیاری از زنان استفاده از آن را دردناک توصیف کرده، یا آن را غیرقابل قبول می‌دانند. بنابراین، تعیین یک درمان جایگزین برای هیپرپلازی آندومتر، مورد نیاز است.
در برخی از مطالعات انسانی نشان داده شده که متفورمین، یک قرص خوراکی که معمولا برای درمان دیابت استفاده می‌شود، هیپرپلازی آندومتر را درمان می‌کند. هرچند زنان مصرف‌کننده این قرص ممکن است دچار عوارض جانبی شوند، اما درمان به خوبی تحمل می‌شود. اگر زنان هنگام مصرف متفورمین به جای قرص پروژسترون، دچار عوارض جانبی کمتری شوند، و اگر متفورمین به‌طور موثری هیپرپلازی آندومتر را درمان کند، زنان تمایل بیشتری به تکمیل درمان خواهند داشت و نرخ درمان بهبود می‌یابد. این می‌تواند تعداد زنانی را که بیماری آنها به سرطان آندومتر ختم می‌شود، کاهش دهد. با این حال، اثربخشی و بی‌خطری (safety) متفورمین مورد استفاده برای درمان زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر همچنان نامشخص است.
ویژگی‌‌های مطالعه
هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده را وارد این مرور کردیم که در مجموع 387 زن در آنها حضور داشتند. پنج مطالعه، متفورمین را با مگسترول (megestrol) (یک نوع پروژسترون) و یک مطالعه، متفورمین به علاوه مگسترول را با مگسترول به تنهایی مقایسه کردند. زنان در تمام مطالعات به مدت سه تا شش ماه تحت درمان قرار گرفتند. شواهد تا 5 سپتامبر 2022 به‌روز است.
نتایج کلیدی
مطالعاتی که به مقایسه متفورمین به تنهایی در برابر مگسترول به تنهایی پرداختند، شواهد کافی را برای نشان دادن تفاوت در اثربخشی آنها برای درمان هیپرپلازی آندومتر ارائه نکردند.
مطالعاتی که به مقایسه متفورمین به علاوه مگسترول در برابر مگسترول به تنهایی پرداختند، نشان دادند که متفورمین ممکن است دیواره‌های ضخیم رحم را بهبود بخشد، اما شواهد در مورد پیامدهای دیگر نامطمئن است.
یک مطالعه کوچک، شواهد کافی را برای حمایت یا رد استفاده از متفورمین به علاوه LNG-IUS یا LNG-IUS به تنهایی ارائه نداد.
قطعیت شواهد
به دلیل محدودیت در نحوه طراحی مطالعات و حجم نمونه کوچک، قطعیت شواهد مربوط به همه پیامدها را در سطح پائین تا بسیار پائین ارزیابی کردیم.
نویسندگان مرور، شواهد کافی را برای حمایت یا رد استفاده از متفورمین، به ویژه مگسترول استات، به تنهایی یا همراه با درمان استاندارد، برای درمان زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر به دست نیاوردند.
برای پاسخ به این سوال بالینی لازم است کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، با طراحی قوی و دارای توان آزمون کافی، برای ارزیابی داده‌های طولانی‌مدت پیامد انجام شوند.
سرطان آندومتر (endometrial cancer) یکی از شایع‌ترین سرطان‌های زنان در جهان است. نرخ آن به علت افزایش نرخ چاقی در حال افزایش است. هیپرپلازی آندومتر (endometrial hyperplasia) یک وضعیت پیش‌سرطانی در زنان است که اگر درمان نشود، ممکن است منجر به ایجاد سرطان آندومتر شود. بروز هیپرپلازی آندومتر شایع‌تر از سرطان آندومتر است. مصرف قرص‌های پروژسترون (progesterone) که در حال حاضر برای درمان زنان مبتلا به این وضعیت استفاده می‌شود، در 84% از زنان با عوارض جانبی همراه است. ابزار لوونورژسترل داخل رحمی (levonorgestrel intrauterine device) ممکن است پایبندی (compliance) به درمان را بهبود بخشد، اما یک روش تهاجمی است، برای همه زنان قابل پذیرش نیست، و در 82% از موارد با خونریزی نامنظم واژینال مرتبط است. بنابراین، انتخاب یک درمان جایگزین برای زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر مورد نیاز است.
در برخی از مطالعات انسانی نشان داده شده که متفورمین (metformin)، دارویی که اغلب برای درمان افراد مبتلا به دیابت مورد استفاده قرار می‌گیرد، هیپرپلازی آندومتر را برمی‌گرداند. با این حال، اثربخشی و بی‌خطری (safety) آن برای درمان هیپرپلازی آندومتر هنوز هم نامشخص است. این مطالعه، یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2017 منتشر شد.
تعیین اثربخشی و بی‌خطری مصرف متفورمین در درمان زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر.
پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ PubMed؛ Embase؛ Google Scholar؛ OpenGrey؛ LILACS و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را از ابتدا تا 5 سپتامبر 2022 جست‌وجو کردیم. کتاب‌شناختی‌های (bibliography) همه مطالعات مرتبط را جست‌وجو کرده و برای یافتن هر کارآزمایی اضافی با کارشناسان این حوزه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) را وارد کردیم که به مقایسه متفورمین (به تنهایی یا در ترکیب با دیگر درمان‌های طبی) در برابر دارونما (placebo) یا عدم درمان، هرگونه درمان طبی متداول، یا هر مداخله فعال دیگر برای زنان مبتلا به هیپرپلازی آندومتر از هر نوعی پرداختند که با بافت‌شناسی تایید شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن مطالعات را برای گنجاندن در مرور بررسی کرده، داده‌ها را از مطالعات واردشده استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) مطالعات واردشده را ارزیابی کردند، و قطعیت شواهد مربوط به هر پیامد را نیز مورد بررسی قرار دادند. اختلاف‌نظرات را از طریق بحث یا واگذار کردن به نویسنده سوم مرور حل کردیم. وقتی جزئیات مطالعه در دسترس نبود، نویسندگان مرور با نویسندگان مطالعه تماس گرفتند. پیامد اولیه این مرور، رگرسیون یا بازگشت بافت‌شناسی هیپرپلازی آندومتر (با یا بدون آتیپی (atypia)) به سمت بافت‌شناسی طبیعی بود.
هفت RCT را وارد کردیم که در مجموع 387 زن در آنها مشارکت داشتند. در این مقایسه، یعنی متفورمین به علاوه مگسترول (megestrol) در برابر مگسترول به تنهایی، سطح قطعیت شواهد را برای این پیامد، رگرسیون هیپرپلازی آندومتر، پائین ارزیابی کردیم. کیفیت شواهد را برای دیگر پیامدها، در هر سه مقایسه، در سطح بسیار پائین قرار دادیم.
اگرچه سطح خطر سوگیری انتخاب (selection bias) پائین بود، در بسیاری از مطالعات، خطر بالای سوگیری (bias) در کورسازی (blinding) پرسنل و ارزیابی پیامد ( سوگیری عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias)) وجود داشت. این نسخه به‌روز شده، چهار RCT جدید و شش RCT در حال انجام را شناسایی کرد.
متفورمین در برابر مگسترول
ما مطمئن نیستیم که متفورمین در مقایسه با مگسترول موجب افزایش رگرسیون هیپرپلازی آندومتر به سمت بافت‌شناسی طبیعی می‌شود یا خیر (نسبت شانس (OR): 4.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.56 تا 15.32؛ P = 0.006؛ 2 RCT؛ 83 شرکت‌کننده؛ I² = 7%؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این شواهد نشان می‌دهد که اگر نرخ رگرسیون با مگسترول 61% باشد، با متفورمین 71% تا 96% خواهد بود.
مشخص نیست که متفورمین در مقایسه با مگسترول منجر به نرخ متفاوت خونریزی غیرطبیعی رحم یا هیسترکتومی (hysterectomy) می‌شود یا خیر.
هیچ مطالعه‌ای در این مقایسه، پیشرفت هیپرپلازی به سمت سرطان آندومتر، عود هیپرپلازی آندومتر، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، یا بروز عوارض جانبی در طول درمان را گزارش نکرد.
متفورمین به علاوه مگسترول در برابر تک درمانی (monotherapy) با مگسترول
ترکیب متفورمین و مگسترول ممکن است رگرسیون هیپرپلازی آندومتر را به سمت بافت‌شناسی طبیعی، بیشتر از مگسترول به تنهایی افزایش دهد (OR: 3.27؛ 95% CI؛ 1.65 تا 6.51؛ P = 0.0007؛ 4 RCT؛ 258 شرکت‌کننده؛ I² = 0%، شواهد با قطعیت پائین). این یافته نشان می‌دهد که اگر نرخ رگرسیون با تک درمانی مگسترول 54% باشد، با افزودن متفورمین 66% تا 84% خواهد بود.
در یک مطالعه، 3/8 (37.5%) شرکت‌کننده‌ای که متفورمین مصرف کردند، دچار تهوع شدند که بدون نیاز به درمان بیشتر برطرف شد.
مشخص نیست که ترکیب متفورمین و مگسترول در مقایسه با تک درمانی مگسترول منجر به نرخ‌های مختلف عود هیپرپلازی آندومتر، پیشرفت هیپرپلازی آندومتر به سرطان آندومتر یا انجام هیسترکتومی می‌شود یا خیر.
هیچ مطالعه‌ای در این مقایسه، خونریزی غیرطبیعی رحم یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.
متفورمین به علاوه لوونورژسترل (سیستم داخل رحمی) در برابر تک درمانی لوونورژسترل (سیستم داخل رحمی)
ما مطمئن نیستیم که تفاوتی میان گروه‌ها از نظر رگرسیون هیپرپلازی آندومتر به سمت بافت‌شناسی طبیعی وجود دارد یا خیر (OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.56؛ 1 RCT؛ 46 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این شواهد نشان می‌دهد که اگر نرخ رگرسیون با تک درمانی لوونورژسترل 96% باشد، با افزودن متفورمین 73% تا 100% خواهد بود.
مشخص نیست که ترکیب متفورمین و لوونورژسترل در مقایسه با تک درمانی لوونورژسترل منجر به نرخ متفاوتی از خونریزی غیرطبیعی رحم، هیسترکتومی یا بروز عوارض جانبی در طول درمان می‌شود یا خیر.
هیچ مطالعه‌ای در این مقایسه، عود هیپرپلازی آندومتر، پیشرفت هیپرپلازی به سمت سرطان آندومتر، یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.