چرا بهبود تشخیص بیماری ویلسون مهم است؟
بیماری ویلسون (Wilson's disease) یک بیماری ارثی است که منجر به ساخت مس (copper) در بخش‌های آسیب‌دیده از بدن می‌شود. تشخیص معمولا در کودکان یا بزرگسالان جوان رخ می‌دهد، اما در بزرگسالان بیش از 60 سال هم دیده شده است. ساخت مس در کبد آغاز شده و در طول زمان پیشرفت می‌کند تا مغز را تحت تاثیر قرار دهد؛ با این حال، چالش پیش‌روی پزشکان این است که بیماری کبدی در بیماری ویلسون دارای ویژگی‌های غیراختصاصی است و تست‌های خون استاندارد کبد ممکن است طبیعی باشند، حتی با اسکار پیشرفته کبدی یا سیروز. تشخیص زودرس باعث درمان زودرس می‌شود، با این وجود، سایر علل بیماری مزمن کبدی ممکن است نتایج مثبت کاذب ایجاد کنند و بسته به مقادیر cut-off مورد استفاده برای آزمایش، ممکن است آزمایش‌های غیرضروری بیشتری مورد نیاز شود. در مقابل، نتایج منفی کاذب ممکن است هنگام استفاده از یک استراتژی تک آزمونی برای تشخیص ایجاد شوند که احتمالا منجر به تاخیر در درمان خواهند شد.
هدف چیست و چه چیزی در این مرور گنجانده شده است؟
هدف ما بررسی دقت سه آزمون تشخیصی شایع مورد استفاده برای شناسایی درست بیماری ویلسون است. این آزمایشات عبارتند از: سرولوپلاسمین (caeruloplasmin) (پروتئینی که حامل مس در خون است)؛ مس در ادرار؛ و مس در کبد. ارزیابی اولیه معمولا شامل ارزیابی چشم‌های فرد برای نشانه‌های بیماری ویلسون و یک آزمایش خون برای سرولوپلاسمین، به عنوان قابل دسترس‌ترین آزمایش بیوشیمیایی برای بیماری ویلسون، است. با این حال، مسیر تشخیص بیماری ویلسون بسیار متغیر است. تست پیگیری بستگی دارد به نتایج آزمایش اولیه، به علاوه توانایی دسترسی به آزمون‌های مربوطه و احتمال اینکه پزشک معتقد باشد فرد به بیماری ویلسون مبتلا است.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
ما هشت مطالعه (5699 شرکت‌کننده) را یافتیم، از آنها 1009 بیمار مبتلا به بیماری ویلسون تشخیص داده شده بودند. یک مطالعه هر سه آزمون بیوشیمیایی را بررسی کرد، سه مطالعه سرولوپلاسمین، یک مطالعه مس ادرار 24 ساعته، دو مورد مس کبدی و یک مورد هم مس ادراری و هم مس کبدی را بررسی کردند.
چهار مطالعه بزرگسالان و کودکان، سه مورد کودکان و نوجوانان و یک مطالعه بزرگسالان را بررسی کردند. تظاهرات بالینی بیماری ویلسون نیز متنوع بود: شش مطالعه افراد مبتلا به هر دو علائم کبدی و عصبی بیماری ویلسون را علاوه بر افرادی که هنوز مبتلا به علائم بیماری نشده بودند؛ و دو مطالعه افراد مبتلا به علائم کبدی تنها را ارزیابی کردند.
توانایی سه آزمون ارزیابی شده برای تشخیص افراد مبتلا به بیماری ویلسون (به نام حساسیت) متغیر بود (50% تا 94.4%)؛ توانایی تشخیص افراد بدون بیماری (ویژگی نامیده می‌شود) نیز متغیر بود (52.2% تا 98.3%). هیچ آزمون تکی قادر به تشخیص بیماری ویلسون به تنهایی نبود. همچنین شواهد کافی برای تعیین دقت تست‌ها درون گروه‌های سنی مختلف یا زیرگروه‌های بیماری ویلسون وجود دارد (به عنوان مثال افرادی با علائم کبدی یا عصبی).
تا چه اندازه نتایج حاصل از مطالعات در این مرور قابل اعتماد هستند؟
از آنجا که هیچ آزمون استاندارد طلایی برای تشخیص بیماری ویلسون وجود ندارد، ما یک استاندارد بالینی و آزمایشگاهی (معیار لایپزیگ (the Leipzig criteria)) را برای تعیین تشخیص بیماری انتخاب کردیم. نتایج این مرور نشان می‌دهد که بخشی از تغییرپذیری در حساسیت و اختصاصیت تست در cut-offها در معیارهای لایپزیگ به احتمال زیاد تحت‌تاثیر روش مورد استفاده برای انجام آزمون‌های تشخیصی است. با این حال، مشکلاتی با چگونگی انجام مطالعات وارد شده وجود داشت. این امر ممکن است منجر به این شود که مس سرولوپلاسمین، ادرار یا کبد دقیق‌تر از آن چه هستند، تظاهر یابند و تعداد نتایج مثبت را افزایش دهند (حساسیت).
کاربردهای این مرور چه هستند؟
شواهدی محدود از مطالعات وارد شده، از استفاده از تست چند شاخصی که در معیارهای لایپزیگ مشخص شده‌اند، حمایت می‌کنند. آستانه‌های تشخیصی مورد استفاده در این معیار با تست آزمایشگاهی، با روش مورد استفاده برای انجام تست آزمایشگاهی و با افراد در مطالعات وارد شده (که با سن، قومیت و تظاهرات بالینی بیماری متفاوت است) متفاوت خواهند بود. بنابراین این عوامل باید هنگام تفسیر نتایج به حساب آیند. حساسیت بالا (نرخ مثبت حقیقی) برای هر یک از تست‌های آزمایشگاهی ممکن است در مقادیر (اندازه) نقطه برش; امکان‌پذیر است؛ با این حال، هنگامی که به صورت تکی استفاده می‌شوند، هر تست آزمایشگاهی ممکن است یک مثبت کاذب یا منفی کاذب داشته باشد. محدودیت‌ها در طراحی مطالعه ممکن است در مقدار دقت تست مبالغه کنند.
این مطالعه مروری تا چه زمانی به‌روز‌رسانی شده است؟
نویسندگان در جست‌وجو به دنبال مطالعات و استفاده از آنها تا 29 می 2019 بودند.
نقاط برش مورد استفاده برای سرولوپلاسمین، مس ادرار 24 ساعته و مس کبدی برای تشخیص بیماری ویلسون وابسته به روش هستند و نیاز به اعتبارسنجی در جامعه دارند که در آن آزمون‌های شاخص در حال استفاده شدن هستند. نقاط برش دو تایی و استفاده از استراتژی‌های تک تستی برای تائید یا رد بیماری ویلسون، توسط شواهد در این مرور پشتیبانی نمی شوند. شواهد کافی برای آگاهی از تست‌ها در زیرگروه‌های خاص، تعریف شده توسط سن، قومیت یا زیرگروه‌های بالینی وجود ندارد.
بیماری ویلسون (Wilson's disease) که برای اولین بار توسط ساموئل ویلسون در 1912 توصیف شد، یک اختلال متابولیکی اتوزومال مغلوب ناشی از جهش‌ها در ژن ATP7B است. این بیماری در نتیجه انباشت مس در بافت‌های آسیب‌دیده توسعه پیدا می‌کند.
هیچ استاندارد طلایی برای تشخیص بیماری ویلسون در دسترس نیست و تشخیص آن، اغلب به دلیل ویژگی‌های بالینی غیراختصاصی و نیاز به ترکیبی از تست‌های بالینی و آزمایشگاهی برای تشخیص، به تاخیر می‌افتد. این تاخیر به‌نوبه‌خود بر پیامد بالینی تاثیر می‌گذارد و دارای پیامدهایی برای اعضای خانواده دیگر از نظر تشخیص است. معیار لایپزیگ (Leipzig criteria) برای کمک به تشخیص و مدیریت استاندارد ایجاد شد. با این حال، باید تاکید کرد که این معیار از سال 2003، و بسیاری از این معیارها به‌طور رسمی مورد ارزیابی قرار نگرفته‌اند؛ این مرور شواهد پس‌زمینه تست بیوشیمیایی را برای بیماری ویلسون بررسی می‌کند.
تعیین دقت تشخیصی سه تست بیوشیمیایی در سطوح cut-off مشخص شده برای بیماری ویلسون. آزمون‌های شاخص تحت پوشش این مرور کاکرین عبارت بودند از سرولوپلاسمین (caeruloplasmin)، مس ادرار 24 ساعته، و محتوای مس کبدی. این آزمایش‌ها در کسانی که مشکوک به بیماری ویلسون بودند و کنترل‌های مناسب (چه افراد سالم و چه افرادی با بیماری مزمن کبدی غیر از ویلسون) ارزیابی شدند. در غیاب یک استاندارد طلایی برای تشخیص بیماری ویلسون، ما از معیارهای لایپزیگ به عنوان یک استاندارد مرجع بالینی استفاده کردیم.
بررسی اینکه آیا آزمایش‌های شاخص باید در همه افرادی انجام شوند که برای آزمایش بیماری ویلسون توصیه شده‌اند، یا اینکه این آزمایش‌ها باید به زیرگروه‌هایی از افراد محدود شوند.
ما مطالعات را با جست‌وجوی گسترده در موارد زیر شناسایی کردیم، به عنوان مثال، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ PubMed؛ Embase؛ the Web of Science و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی (29 می 2019).
تاریخ آخرین جست‌وجو در پایگاه ثبت گروه فیبروز کیستیک و اختلالات ژنتیکی خطاهای مادرزادی مربوط به متابولیسم در کاکرین: 29 می 2019.
ما مطالعات کوهورت آینده‌نگر و گذشته‌نگر را وارد کردیم که دقت تشخیصی یک آزمون شاخص را با استفاده از معیار لایپزیگ به عنوان استاندارد مرجع بالینی برای تشخیص بیماری ویلسون ارزیابی کرده بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را مرور و استخراج کرده و کیفیت روش‌شناسی هر مطالعه وارد شده را با استفاده از ابزار QUADAS-2 ارزیابی کردند. ما برنامه‌ریزی کردیم که برای هر آزمایش بیوشیمیایی برای بیماری ویلسون، متاآنالیزهای حساسیت، ویژگی در نقاط برش مربوطه را انجام دهیم، با این حال، با توجه به تفاوت‌های موجود در روش‌های مورد استفاده برای هر آزمایش شاخص بیوشیمیایی، امکان ترکیب نتایج در متاآنالیزها وجود نداشت و بنابراین، این موارد به صورت روایی بیان شدند.
هشت مطالعه، شامل 5699 شرکت‌کننده (که شامل 1009 مورد بیماری ویلسون تشخیص داده شده بود) واجد شرایط برای ورود به این مرور بودند. سه مطالعه شامل فقط کودکان، یک مطالعه شامل فقط بزرگسالان و چهار مطالعه باقی‌مانده شامل هم کودکان و هم بزرگسالان بودند. دو مطالعه شرکت‌کنندگان را با علایم کبدی و شش مطالعه با ترکیبی از علائم کبدی و عصبی و علائم بیماری ویلسون، و همچنین افرادی در وضعیت پیش علامت ارزیابی کردند. مطالعات، کیفیت روش‌شناسی متغیری داشتند؛ بزرگترین نگرانی روش‌شناسی، خطر بالای سوگیری (bias) برای انتخاب شرکت‌کنندگان و استاندارد مرجع مورد استفاده بودند. تفاوت‌های کلیدی بین مطالعات شامل تفاوت‌ها در روش سنجش، مقادیر متفاوت نقاط برش برای آستانه‌های تشخیصی، سن و گروه‌های قومی مختلف بودند. نگرانی‌ها در مورد طراحی مطالعه نشان می‌دهند که ارقام دقت تشخیصی ممکن است قابل انتقال به جمعیت خارج از مطالعه مربوطه نباشند.
تست شاخص: سرولوپلاسمین
پنج مطالعه آستانه‌های مختلف سرولوپلاسمین (4281 شرکت‌کننده، که از این تعداد، 541 نفر مبتلا به بیماری ویلسون بودند) را ارزیابی کردند. برای سرولوپلاسمین، نقطه برش معادل 0.2 گرم/لیتر در معیارهای لایپزیگ، حساسیتی را معادل 77.1% تا 99%، با ویژگی متغیر از 55.9% تا 82.8% به دست آورد. استفاده از نقطه برش معادل 0.1 گرم/لیتر در معیار لایپزیگ به نظر می‌رسید حساسیت کلی را به 65% تا 78.9% کاهش دهد و ویژگی را به 96.6% تا 100 درصد برساند.
تست شاخص: مس کبدی
4 مطالعه آستانه‌های مختلف مس کبد (1150 شرکت‌کننده، که از این تعداد، 367 نفر مبتلا به بیماری ویلسون بودند) را ارزیابی کردند. برای مس کبد، نقطه برش معادل 4 میلی‌مول/گرم در معیارهای لایپزیگ، حساسیتی را معادل 65.7% تا 94.4%، با ویژگی متغیر از 52.2% تا 98.6% به دست آورد.
تست شاخص: مس ادرار 24 ساعته
3 مطالعه آستانه‌های مختلف مس ادرار 24 ساعته (268 شرکت‌کننده، که از این تعداد، 101 نفر مبتلا به بیماری ویلسون بودند) را ارزیابی کردند. برای مس ادرار 24 ساعته، نقطه برش معادل 0.64 تا 1.6 میلی‌مول/24 ساعت در معیارهای لایپزیگ، حساسیت متغیری را معادل 50.0% تا 80.0%، با ویژگی متغیر از 75.6% تا 98.3% به دست آورد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.