پیشینه
سیروز یک اختلال مزمن کبدی است. افراد مبتلا به سیروز ممکن است دچار انسفالوپاتی کبدی شوند، وضعیتی که به تضعیف عملکرد مغز می‌انجامد. برخی افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی، شواهد روشنی را از اختلال کارکرد مغزی نشان می‌دهند و گفته می‌شود که دچار انسفالوپاتی کبدی «آشکار (overt)» هستند. آن‌ها ممکن است دچار حافظه ضعیف، اشکال در تمرکز، مشکلات گفتاری، لرزش به‌خصوص در دستان، یا سفتی اندام‌ها شوند. این تغییرات می‌توانند به صورت دوره‌ای رخ دهند یا پایدار باشند. سایر افراد مبتلا به سیروز ممکن است علائم واضح اختلال کارکرد مغز را نشان ندهند، اما برخی از جنبه‌های عملکرد مغز آن‌ها، مانند توجه و توانایی انجام وظایف پیچیده، هنگام انجام تست ضعیف تشخیص داده می‌شود. گفته می‌شود این افراد مبتلا به انسفالوپاتی کبدی «حداقلی (minimal)» هستند. علت این‌که چرا افراد دچار انسفالوپاتی کبدی می‌شوند پیچیده است، اما تجمع توکسین‌های روده‌ای در خون، به‌ویژه ترکیبی به نام آمونیاک، نقشی کلیدی را ایفا می‌کند. داروهای خاصی به‌طور اختصاصی برای کاهش سطوح آمونیاک در خون توسعه یافته‌اند و ممکن است به پیشگیری از ابتلای افراد به انسفالوپاتی کبدی کمک کنند و اثرات مفیدی در اشخاصی داشته باشند که مبتلا به این اختلال هستند. با این حال، شواهد سودمند بودن آن‌ها نامشخص است. پنج دارویی (دارودرمانی‌ها) که در این مرور در نظر گرفته شدند، عبارت‌اند از سدیم بنزوات (sodium benzoate)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (glycerol phenylbutyrate)، اورنیتین فنیل‌استات (ornithine phenylacetate)، AST-120 (جاذب کربن کُروی (spherical carbon adsorbent)) و پلی‌اتیلن گلیکول (polyethylene glycol).
سوال مطالعه مروری
ما استفاده از پنج دارودرمانی را بررسی کردیم که به صورت اختصاصی آمونیاک را برای پیشگیری و درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز هدف قرار می‌دهند. ما این کار را از طریق مرور کارآزمایی‌های بالینی انجام دادیم که در آن‌ها افراد مبتلا به سیروز به صورت تصادفی به درمان با یکی از این داروها یا یک دارونما (placebo)، به عدم درمان یا به داروهای دیگری مانند لاکتولوز (lactulose) و لاکتیتول (lactitol) (دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب) که برای مدیریت این بیماری نیز استفاده می‌شوند، اختصاص یافتند. ما افراد مبتلا به سیروزی را وارد کردیم که دچار انسفالوپاتی کبدی حداقلی یا آشکار بودند و کسانی را که در معرض خطر ابتلا به این عارضه قرار داشتند.
تاریخ جست‌وجو
5 مارچ 2019.
منابع تامین مالی مطالعه
پنج مورد از 11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده که ما در این مرور وارد کردیم، از شرکت‌های داروسازی حمایت مالی دریافت کردند. دو کارآزمایی اطلاعاتی را درباره پشتیبانی بالقوه مالی یا ارتباط‌ها با شرکت‌های داروسازی ارائه نکردند. چهار کارآزمایی بودجه یا حمایت دیگری را از این منبع دریافت نکردند.
ویژگی‌های مطالعه
ما 11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را شناسایی کردیم که داروهایی را با هدف اختصاصی آمونیاک، با دارونمای غیر‌فعال یا یک دی‌ساکارید غیرقابل‌جذب مقایسه کردند؛ دو کارآزمایی به بررسی پیشگیری از انسفالوپاتی کبدی و نه کارآزمایی به ارزیابی درمان انسفالوپاتی کبدی پرداختند. این کارآزمایی‌ها سدیم بنزوات (سه کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (یک کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات (دو کارآزمایی)، AST-120 (دو کارآزمایی)، و پلی‌اتیلن گلیکول (سه کارآزمایی) را بررسی کردند. شرکت‌کنندگان برای دوره‌های متفاوتی از پنج روز تا 16 هفته تحت درمان قرار گرفتند.
نتایج اصلی
سدیم بنزوات، گلیسرول فنیل‌بوتیرات، اورنیتین فنیل‌استات، و AST-120 سطوح آمونیاک خون را در مقایسه با دارونما کاهش دادند، ولی هیچ‌یک از این داروها سطوح آمونیاک خون را در قیاس با دی‌ساکارید غیرقابل‌جذب کم نکردند. به نظر می‌رسد گلیسرول فنیل‌بوتیرات در مقایسه با دارونما و هم‌چنین پلی‌اتیلن گلیکول در قیاس با لاکتولوز اثر سودمندی بر انسفالوپاتی کبدی داشته باشند. هیچ‌کدام از این داروها تاثیری را بر خطر مرگ‌ومیر نشان ندادند و هیچ عارضه جانبی قابل‌توجهی نداشتند.
قطعیت شواهد
شواهدی را که یافتیم بسیار نامطمئن بودند، و در نتیجه مطمئن نیستیم که این داروها برای پیشگیری یا درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز مفید باشند. کارآزمایی‌های بسیار اندکی موجود بودند، و هیچ‌کدام از آن‌ها داده‌های کافی را برای ورود در تجزیه‌وتحلیل ما ارائه نکردند. علاوه بر این، بسیاری از کارآزمایی‌های منتشر شده از صنعت داروسازی حمایت دریافت کردند که نشان‌دهنده عاملی برای سوگیری (bias) است. بنابراین در صورت مفید و ایمن بودن این داروها برای استفاده در این زمینه، به اطلاعات بیشتری نیاز داریم تا ایده بهتری کسب کنیم.
شواهد کافی برای تعیین اثرات این دارودرمانی‌ها بر پیشگیری و درمان انسفالوپاتی کبدی در بزرگسالان مبتلا به سیروز وجود ندارد. آن‌ها دارای پتانسیل کاهش غلظت‌های آمونیاک خون در قیاس با دارونما هستند، اما تاثیرات کلی آنان بر پیامدهای مطلوب بالینی و آسیب‌های بالقوه مرتبط با مصرفشان نامشخص باقی‌مانده است. نیاز به شواهد بیشتری برای ارزیابی اثرات سودمند و زیان‌بار بالقوه این دارودرمانی‌ها در این شرایط بالینی وجود دارد.
انسفالوپاتی کبدی یکی از عوارض شایع سیروز است که موربیدیتی و مورتالیتی مرتبط بالایی دارد. تظاهرات آن با طیف وسیعی از تغییرات، از ویژگی‌های عصبی‌روانی (neuropsychiatric) آشکار از نظر بالینی به نام انسفالوپاتی کبدی «آشکار (overt)» تا ناهنجاری‌هایی که فقط در آزمون روان‌سنجی یا الکتروفیزیولوژیکی نمود می‌یابند، یعنی آنسفالوپاتی کبدی «حداقلی (minimal)» متفاوت است. پاتوژنز دقیق این سندرم ناشناخته است، اما آمونیاک در آن نقش کلیدی ایفا می‌کند. داروهایی که به‌طور اختصاصی آمونیاک را هدف قرار می‌دهند شامل سدیم بنزوات (sodium benzoate)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (glycerol phenylbutyrate)، اورنیتین فنیل‌استات (ornithine phenylacetate)، AST-120 (جاذب کربن کُروی (spherical carbon adsorbent)) و پلی‌اتیلن گلیکول (polyethylene glycol) هستند.
ارزیابی اثرات مفید و مضر دارودرمانی‌هایی که به‌طور اختصاصی آمونیاک را هدف قرار می‌دهند در مقابل دارونما (placebo)، عدم مداخله یا سایر مداخلات فعال برای پیشگیری یا درمان انسفالوپاتی کبدی در افراد مبتلا به سیروز.
ما در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase و سه بانک اطلاعاتی دیگر تا مارچ 2019 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین به جست‌وجو در پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین مانند ClinicalTrials.gov، آژانس دارویی اروپا، پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و سازمان غذا و دارو، برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر نشده پرداختیم. علاوه بر این، مجموعه مقالات کنفرانس‌ها را جست‌وجو کرده، کتاب‌شناختی‌ها را بررسی، و با محققان مکاتبه کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را مربوط به مقایسه سدیم بنزوات، گلیسرول فنیل‌بوتیرات، اورنیتین فنیل‌استات، AST-120 و پلی‌اتیلن گلیکول، در مقابل دارونما یا دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب (non‐absorbable disaccharides)، صرف‌نظر از وضعیت کورسازی، زبان یا انتشار، انتخاب کردیم. ما شرکت‌کنندگان مبتلا به انسفالوپاتی کبدی حداقلی یا آشکار یا شرکت‌کنندگانی را که در معرض خطر ابتلا به انسفالوپاتی کبدی قرار داشتند، وارد کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را از گزارش‌های وارد شده استخراج کردند. پیامدهای اولیه شامل مورتالیتی، انسفالوپاتی کبدی، و عوارض جانبی جدی بودند. متاآنالیزها را انجام داده و نتایج را با استفاده از خطرهای نسبی (RR) یا تفاوت‌های میانگین (MD)، هر دو با 95% فاصله‌های اطمینان (CIs)، و مقادیر آماره I2 به عنوان نشانگر ناهمگونی ارائه کردیم. ما کنترل سوگیری (bias) را با استفاده از دامنه‌های گروه هپاتوبیلیاری کاکرین و قطعیت شواهد را با بهره‌گیری از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
یازده کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده واجد شرایط معیارهای ورود ما بودند. دو کارآزمایی پیشگیری از انسفالوپاتی کبدی را ارزیابی کرده در حالی که نه کارآزمایی درمان انسفالوپاتی کبدی را بررسی کردند. این کارآزمایی‌ها سدیم بنزوات (سه کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (یک کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات (دو کارآزمایی)، AST-120 (دو کارآزمایی)، و پلی‌اتیلن گلیکول (سه کارآزمایی) را بررسی کردند. در مجموع، 499 شرکت‌کننده این دارودرمانی‌ها را دریافت کردند، در حالی که 444 شرکت‌کننده یک ترکیب دارونما یا دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب را گرفتند. هشت مورد را از 11 کارآزمایی دارای «خطر سوگیری بالا» طبقه‌بندی کرده و قطعیت شواهد را برای همه پیامدها تا بسیار پائین کاهش دادیم.
یازده کارآزمایی شامل 943 شرکت‌کننده، داده‌های مورتالیتی را گزارش کردند؛ گرچه هیچ رخدادی در پنج کارآزمایی وجود نداشت. تجزیه‌وتحلیل ما هیچ اثرات سودمند یا زیان‌باری را از سدیم بنزوات در مقابل دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.49 تا 3.28؛ 101 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.11 تا 3.81؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.51؛ 269 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%)، AST-120 در مقابل لاکتولوز (lactulose) (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.85؛ 41 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، یا پلی‌اتیلن گلیکول در قیاس با لاکتولوز (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.09 تا 2.64؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ I2 = 0%) نیافت.
هفت کارآزمایی شامل 521 شرکت‌کننده درباره انسفالوپاتی کبدی گزارش کردند. آنالیزهای ما نشان‌دهنده تاثیر مفید گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.90؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی؛ تعدادتعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مثبت اضافی (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 6) و پلی‌اتیلن گلیکول در مقابل لاکتولوز (RR: 0.19؛ 95% CI؛ 0.08 تا 0.44؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ NNTB: 4) بود. ما اثرات سودمندی را در سه کارآزمایی باقی‌مانده با داده‌های قابل استخراج مشاهده نکردیم: سدیم بنزوات در مقابل دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.22؛ 95% CI؛ 0.51 تا 2.93؛ 74 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 2.71؛ 95% CI؛ 0.12 تا 62.70؛ 38 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، AST-120 در مقابل لاکتولوز (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.85؛ 41 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی).
ده کارآزمایی شامل 790 شرکت‌کننده در مجموع 130 عارضه جانبی جدی را گزارش کردند. آنالیزهای ما هیچ شواهدی را از تاثیرات مفید یا مضر سدیم بنزوات در مقابل دیساکاریدهای غیرقابل‌جذب (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.44 تا 2.68؛ 101 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات در برابر دارونما (RR: 1.63؛ 95% CI؛ 0.85 تا 3.13؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات در برابر دارونما (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.36؛ 264 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%) یا پلی‌اتیلن گلیکول در قیاس با لاکتولوز (RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.18 تا 1.82؛ 190 شرکت‌کننده؛ 3 کارآزمایی؛ I2 = 0%) نیافته بود. علاوه بر این، هشت کارآزمایی شامل 782 شرکت‌کننده، مجموعا 374 عارضه جانبی غیر-جدی را گزارش کردند و دوباره آنالیزهای ما اثرات مفید یا مضری را از دارودرمانی‌های تحت بررسی در مقایسه با دارونما یا لاکتولوز/لاکتیتول (lactitol) نیافتند.
نه کارآزمایی دربرگیرنده 733 شرکت‌کننده، داده‌های مربوط به آمونیاک خون را گزارش کردند. ما کاهش معناداری را در آمونیاک خون در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما مربوط به ارزیابی سدیم بنزوات (MD؛ 32.00- میکروگرم/دسی‌لیتر؛ 95% CI؛ 46.85- تا 17.15-؛ 16 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، گلیسرول فنیل‌بوتیرات (MD؛ 12.00- میکرو‌مول/لیتر*هفته؛ 95% CI؛ 23.37- تا 0.63-؛ 178 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، اورنیتین فنیل‌استات (MD؛ 27.10- میکرو‌مول/لیتر؛ 95% CI؛ 48.55- تا 5.65-؛ 231 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی)، و AST-120 (MD؛ 22.00- میکرو‌مول/لیتر؛ 95% CI؛ 26.75- تا 17.25-؛ 98 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) مشاهده کردیم. با این وجود، هیچ تفاوت قابل‌توجهی در غلظت‌های آمونیاک خون در مقایسه سدیم بنزوات (MD؛ 9.00؛ 95% CI؛ 1.10- تا 19.11؛ 85 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 0%)، AST-120 (MD؛ 5.20 واحد مشخص نشده؛ 95% CI؛ 2.75- تا 13.15؛ 35 شرکت‌کننده؛ 1 کارآزمایی) و پلی‌اتیلن گلیکول (MD؛ 29.28- میکرو‌ل/لیتر؛ 95% CI؛ 95.96- تا 37.39؛ 90 شرکت‌کننده؛ 2 کارآزمایی؛ I2 = 88%) با لاکتولوز/ لاکتیتول وجود نداشت.
پنج کارآزمایی حمایت مالی از شرکت‌های داروسازی دریافت کردند، در حالی‌که چهار مورد دریافت نکردند؛ دو مورد این اطلاعات را ارائه نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.