هدف از انجام این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مطالعه مروری بررسی این موضوع بود که داروهای مورد استفاده برای درمان پلی‌نوروپاتی‌های آمیلوئیدی فامیلیال (familial amyloid polyneuropathies; FAPs)، ناتوانی ناشی از آسیب عصبی، و شدت آسیب عصبی را کاهش داده، و باعث بهبود وضعیت تغذیه‌ای، کیفیت زندگی و افسردگی می‌شوند یا خیر. ما هم‌چنین شواهدی را در مورد عوارض جانبی بررسی کردیم.
پیام‌های کلیدی
مطالعات مربوط به درمان‌های دارویی برای افراد مبتلا به FAP تاکنون محدود به ترانس‌تیرتین-FAP (یا TTR-FAP) می‌شوند. چهار کارآزمایی یک دارو را با دارونما (placebo) (یک ترکیب غیرفعال، ساختگی) مقایسه کرده‌اند، اما هیچ‌کدام مستقیما داروها را با یکدیگر مقایسه نکرد‌ه‌اند. این مطالعات شواهدی را ارائه دادند كه هر چهار داروی مورد مطالعه (تافامیدیس (tafamidis)، دیفلونیزال، (diflunisal)، پتیسیران (patisiran)، و اینوترسن (inotersen)) احتمالا برای افراد مبتلا به TTR-FAP سودمند هستند، اما هم‌چنان این امکان وجود دارد که اثرات واقعی آنها با این نتایج متفاوت باشند. چون پژوهش‌های مقايسه کننده داروها با یكدیگر، با حجم نمونه کوچک و هزینه‌های مورد نیاز برای نشان دادن برتری یک دارو نسبت به داروی دیگر، محدود می‌شوند، انجام مطالعات پایش کننده اثرات آنها برای مدت طولانی‌تر مورد نیاز است.
چه چیزی در این مطالعه مروری مورد بررسی قرار گرفت؟
FAPها گروهی از بیماری‌های پیشرونده ارثی هستند که در آنها رسوبات پروتئینی نامحلول (فیبریل‌ها (fibrils)) عمدتا بر اعصاب محیطی (اعصاب خارج از مغز و طناب نخاعی) تأثیر می‌گذارند. فیبریل‌ها رسوب می‌کنند زیرا از پروتئین‌های غیرطبیعی از نظر ژنتیکی تشکیل می‌شوند که به‌درستی تا نمی‌خورند. این روند هم‌چنین در بسیاری از ارگان‌های دیگر از جمله قلب، کلیه‌ها، و چشم‌ها اتفاق می‌افتد، بنابراین این اختلالات پیچیده هستند. نوع پروتئین فیبریل رسوب‌شده و نقص دقیق ژنتیکی، نوع FAP را تعیین می‌کند. TTR-FAP شایع‌ترین FAP تاکنون است. اگرچه پیوند کبد تنها درمانی بود که در موارد بسیار منتخب انجام می‌شد، داروهایی که ممکن است دوره بیماری را تحت تأثیر قرار دهند اخیرا برای افراد مبتلا به TTR-FAP در دسترس قرار گرفته‌اند.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
نویسندگان این مطالعه مروری چهار مطالعه مرتبط را پیدا کردند، که شامل 655 فرد بزرگسال مبتلا به TTR-FAP بودند.
در یک مطالعه، افراد مبتلا به مراحل اولیه TTR-FAP به مدت 18 ماه تافامیدیس یا دارونما را دریافت کردند. ناتوانی شرکت‌کنندگان اندازه‌گیری نشد. شواهد نشان داد كه تافامیدیس در مقایسه با دارونما، ممکن است هم نسبت افراد مبتلا به پیشرفت نوروپاتی محیطی و هم میانگین تغییر (بدتر شدن) آسیب عصبی (براساس نمره قدرت و احساس) را کاهش دهد. مشخص نیست که تافامیدیس تاثیری بر کیفیت زندگی و تعداد مرگ‌ومیرها، ترک درمان به دلیل بروز اثرات مضر یا عوارض جانبی شدید دارد یا خیر.
شواهد حاصل از یک مطالعه 24 ماهه در افراد مبتلا به TTR-FAP نشان داد که دیفلونیزال در مقایسه با دارونما، ممکن است ناتوانی ناشی از پیشرفت FAP را کاهش دهد و از بدتر شدن نوروپاتی محیطی بکاهد. مشخص نیست که دیفلونیزال بر کیفیت زندگی و تعداد مرگ‌ومیرها، ترک درمان ناشی از عوارض جانبی، و افرادی که دچار عوارض جانبی شدید می‌شوند، تأثیری دارد یا خیر.
نتایج حاصل از یک مطالعه 18 ماهه در افراد مبتلا به TTR-FAP نشان داد که پتیسیران در مقایسه با دارونما، احتمالا ناتوانی ناشی از پیشرفت FAP را کاهش می‌دهد، و از بدتر شدن نوروپاتی محیطی می‌کاهد. كيفيت زندگی با پتیسیران احتمالا کمی كمتر از دارونما كاهش می‌یابد. پتیسیران ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی، خروج از مطالعه به دلیل عوارض جانبی یا تعداد افرادی شود که دچار عوارض جانبی شدید شدند.
در مطالعه چهارم، افراد مبتلا به TTR-FAP به مدت 66 هفته از اینوترسن یا دارونما استفاده کردند. ناتوانی شرکت‌کنندگان اندازه‌گیری نشد. این مطالعه نشان داد که اینوترسن احتمالا باعث کاهش وخامت نوروپاتی محیطی می‌شود، اما ممکن است تأثیر کمی در تغییر کیفیت زندگی در مقایسه با دارونما داشته باشد. اینوترسن می‌تواند با تعدادی عوارض جانبی بیشتری نسبت به میزان دارونما همراه باشد، که با افزایش در تعداد موارد خروج از درمان به دلیل عوارض جانبی در مقایسه با دارونما نشان داده شد. تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در مورتالیتی یا تعداد افرادی که دچار عوارض جانبی شدید شدند، وجود داشت.
نویسندگان این مطالعه مروری هیچ مطالعه‌ای را که در مورد دارودرمانی برای افراد مبتلا به انواع دیگری از FAP باشد، پیدا نکردند.
سه مورد از چهار مطالعه توسط تولید کننده داروی مورد بررسی تأمین مالی شدند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
این شواهد تا نوامبر 2019 به‌روز است.
شواهد در مورد درمان دارویی FAPها براساس RCTها محدود به TTR-FAP به دست آمدند. هیچ مطالعه‌ای مستقیما درمان‌های دارویی اصلاح‌کننده بیماری را برای TTR-FAP مقایسه نمی‌کند. نتایج حاصل از کارآزمایی‌های کنترل شده با دارونما نشان می‌دهد که تافامیدیس، دیفلونیزال، پتیسیران، و اینوترسن ممکن است در TTR-FAP مفید باشند، اما تحقیقات بیشتری لازم است. از آنجا که مطالعات مقایسه‌ای مستقیم برای TTR-FAP با حجم نمونه و هزینه‌های مورد نیاز برای نشان دادن برتری یک دارو نسبت به داروی دیگر مختل می‌شود، انجام مطالعات طولانی‌مدت غیر تصادفی‌سازی شده و برچسب-باز برای نظارت بر اثربخشی و ایمنی آنها مورد نیاز است.
عوامل دارویی اصلاح کننده بیماری برای پلی نوروپاتی آمیلوئید فامیلیال (familial amyloid polyneuropathy; FAP) مرتبط با ترانس‌تیرتین (transthyretin; TTR) در دهه گذشته در دسترس قرار گرفته‌اند، اما شواهد در مورد اثربخشی و ایمنی آنها محدود است. این مطالعه مروری بر درمان دارویی اصلاح کننده بیماری برای FAPهای مرتبط با TTR و سایر FAPها، شامل تثبیت کننده‌های حرکتی آمیلوئید، حلال‌های ماتریکس آمیلوئید، و مهارکننده‌های پیشرو آمیلوئید تمرکز دارد.
ارزیابی و مقایسه اثربخشی، پذیرش، و تحمل عوامل دارویی اصلاح کننده بیماری برای پلی‌نوروپاتی‌های آمیلوئیدی فامیلیال (FAPs).
در 18 نوامبر 2019، پایگاه ثبت تخصصی عصبی‌عضلانی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و EMBASE را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مقالات و کتاب‌های درسی را در مورد نوروپاتی محیطی مرور کردیم. هم‌چنین با کارشناسان این حوزه تماس گرفتیم. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی و وب‌سایت‌های تولید کنندگان را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (randomised clinical trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد کردیم که به بررسی هرگونه عامل دارویی اصلاح کننده بیماری در بزرگسالان مبتلا به FAPs پرداختند.
ناتوانی ناشی از پیشرفت FAP، پیامد اولیه بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از شدت نوروپاتی محیطی، تغییر در شاخص توده بدنی اصلاح‌شده (modified body mass index; mBMI)، کیفیت زندگی، شدت افسردگی، مورتالیتی، و عوارض جانبی در طول کارآزمایی.
ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
این مطالعه مروری چهار RCT را با 655 فرد مبتلا به TTR-FAP وارد کرد. تولید کنندگان داروهای مورد بررسی، سه مورد را از این مطالعات تأمین مالی کردند. این کارآزمایی‌ها داروهای مختلفی را در مقابل دارونما (placebo) بررسی کردند و ما متاآنالیزی را انجام ندادیم.
یک RCT، تافامیدیس (tafamidis) را با دارونما در مراحل اولیه TTR-FAP (128 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) مقایسه کرد. این کارآزمایی معیارهای پیامد ناتوانی از پیش تعیین‌شده ما را بررسی نکرد. پس از 18 ماه، تافامیدس ممکن است پیشرفت نوروپاتی محیطی را کمی بیشتر از دارونما کاهش دهد (امتیاز اختلال نوروپاتی (Neuropathy Impairment Score; NIS) در اندام تحتانی؛ تفاوت میانگین (MD): 3.21- امتیاز؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.63- تا 0.79-؛ P = 0.009؛ شواهد با قطعیت پائین). با این وجود، تافامیدیس ممکن است منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تغییر کیفیت زندگی بین گروه‌ها شود (نمره کل کیفیت زندگی نورفولک-نوروپاتی دیابتی (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QOL-DN))؛ MD؛ 4.50- امتیاز؛ 95% CI؛ 11.27- تا 2.27؛ P = 0.19؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). تفاوت آشکار بین-گروهی در تعداد شرکت‌کنندگانی که فوت کردند (خطر نسبی (RR): 0.65؛ 95% CI؛ 0.11 تا 3.74؛ P = 0.63؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، تعداد شرکت‌کنندگانی که به دلیل عوارض جانبی مطالعه را ترک کردند (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.30 تا 5.54؛ P = 0.73؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار حداقل یک مورد عوارض جانبی شدید در طول کارآزمایی شدند (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 0.37 تا 3.62؛ P = 0.79؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) مشاهده نشد.
یک RCT، دیفلونیزال (diflunisal) را با دارونما (130 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) مقایسه کرد. در 24 ماه، دیفلونیزال ممکن است پیشرفت ناتوانی (امتیاز Kumamoto؛ MD؛ 4.90- امتیاز؛ 95% CI؛ 7.89- تا 1.91-؛ P = 0.002؛ شواهد با قطعیت پائین) و نوروپاتی محیطی (NIS به‌علاوه 7 آزمایش عصبی؛ MD؛ 18.10- امتیاز؛ 95% CI؛ 26.03- تا 10.17-؛ P < 0.001؛ شواهد با قطعیت پائین) را بیشتر از دارونما کاهش دهد. پس از 24 ماه، تغییرات نسبت به خط پایه در کیفیت زندگی که توسط نمره سنجش 36-Item Short-Form Health Survey اندازه‌گیری شد، اختلاف آشکاری را بین گروه‌ها برای مولفه فیزیکی (MD؛ 6.10 امتیاز؛ 95% CI؛ 2.56 تا 9.64؛ P = 0.001؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و مولفه روانی (MD؛ 4.40 امتیاز؛ 95% CI؛ 0.19- تا 8.99؛ P = 0.063؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) نشان نداد. تفاوت آشکار بین-گروهی در تعداد افرادی که فوت کردند (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.15 تا 1.41؛ P = 0.17؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، در تعداد افرادی که به دلیل عوارض جانبی مطالعه را ترک کردند (RR: 2.06؛ 95% CI؛ 0.39 تا 10.87؛ P = 0.39؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و در تعداد افرادی که دچار حداقل یک مورد عوارض جانبی شدید در طول کارآزمایی شدند (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.18 تا 3.32؛ P = 0.73؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) مشاهده نشد.
یک RCT، پتیسیران (patisiran) را با دارونما (225 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) مقایسه کرد. پس از 18 ماه، پتیسیران هم پیشرفت ناتوانی (Rasch-built Overall Disability Scale؛ حداقل-مربع MD؛ 8.90 امتیاز؛ 95% CI؛ 7.00 تا 10.80؛ P <0.001؛ شواهد با قطعیت متوسط) و هم نوروپاتی محیطی (NIS اصلاح شده به‌علاوه 7 آزمون عصب - نسخه Alnylam؛ حداقل مربع MD؛ 33.99- امتیاز؛ 95% CI؛ 39.86- تا 28.13-؛ P < 0.001؛ شواهد با قطعیت متوسط) را بیشتر از دارونما کاهش داد. در 18 ماه، تغییر در کیفیت زندگی بین گروه‌ها به نفع پتیسیران بود (نمره کل Norfolk QOL-DN؛ حداقل مربع MD؛ 21.10- امتیاز؛ 95% CI؛ 27.20- تا 15.00-؛ P < 0.001؛ شواهد با قطعیت پائین). تفاوتی بین-گروهی اندک یا عدم تفاوت در تعداد شرکت‌کنندگانی که فوت کردند (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.74؛ P = 0.35؛ شواهد با قطعیت پائین)، تعداد شرکت‌کنندگانی که به دلیل عوارض جانبی مطالعه را ترک کردند (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.13 تا 0.82؛ P = 0.017؛ شواهد با قطعیت پائین)، یا تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار حداقل یک مورد عوارض جانبی شدید در طول کارآزمایی شدند (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.28؛ P = 0.58؛ شواهد با قطعیت پائین) دیده شد.
یک RCT، اینوترسن (inotersen) را با دارونما (172 شرکت‌کننده تصادفی‌سازی شده) مقایسه کرد. این کارآزمایی معیارهای پیامد ناتوانی از پیش تعیین‌شده ما را بررسی نکرد. از خط پایه تا هفته 66ام، اینوترسن پیشرفت نوروپاتی محیطی را بیشتر از دارونما کاهش داد (NIS اصلاح شده به‌علاوه 7 آزمایش عصبی - نسخه Ionis؛ MD؛ 19.73- امتیاز؛ 95% CI؛ 26.50- تا 12.96-؛ P < 0.001؛ شواهد با قطعیت متوسط). در هفته 65ام، تغییر در کیفیت زندگی بین گروه‌ها به نفع اینوترسن بود (نمره کل Norfolk QOL-DN؛ حداقل مربع MD؛ 10.85- امتیاز؛ 95% CI؛ 17.25- تا 4.45-؛ P < 0.001؛ شواهد با قطعیت پائین). اینوترسن ممکن است میزان مورتالیتی (RR: 5.94؛ 95% CI؛ 0.33 تا 105.60؛ P = 0.22؛ شواهد با قطعیت پائین) و بروز عوارض جانبی شدید (RR: 1.48؛ 95% CI؛ 0.85 تا 2.57؛ P = 0.16 ؛ شواهد با قطعیت پائین) را در مقایسه با دارونما کمی افزایش دهد. ترک مطالعه به دلیل عوارض جانبی در گروه اینوترسن نسبت به گروه دارونما بیشتر مشاهده شد (RR: 8.57؛ 95% CI؛ 1.16 تا 63.07؛ P = 0.035؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ مطالعه‌ای در مورد آپولیپوپروتئین AI-FAP، گلسولین-FAP و بتا-2-میکروگلوبولین-FAP انجام نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.