سوال مطالعه مروری
مداخلات مختلف چه تاثیراتی بر پیشگیری یا درمان استئونکروز فک ناشی از دارو (medication-related osteonecrosis) در مقایسه با یکدیگر یا در مقایسه با عدم-درمان یا یک مداخله غیر-فعال («دارونما (placebo)») دارند؟
پیشینه
استئونکروز فک ناشی از دارو (medication-related osteonecrosis of the jaw; MRONJ) آسیب شدید استخوانی در فک است که در بعضی از افراد به عنوان یک واکنش جانبی به داروهای خاصی که معمولا در درمان سرطان و استئوپوروز (osteoporosis) (بیماری‌هایی که باعث شکنندگی استخوان‌ها می‌شوند) مورد استفاده قرار می‌گیرند، رخ می‌دهد. این یک وضعیت دردناک است که ممکن است به سختی درمان شود. MRONJ در افرادی که بعضی از داروهای استئوپوروز را مصرف می‌کنند، به ندرت رخ می‌دهد. با این حال، در افرادی که این داروها را در دوزهای بالاتر برای شرایط مرتبط با سرطان دریافت می‌کنند، خطر MRONJ ممکن است بالاتر باشد و این میزان در پنج نفر از هر 100 نفر گزارش شده است. هم‌چنین شناسایی اقدامات پیشگیرانه موثر برای کاهش خطر MRONJ، و درمان‌های بهتر برای کسانی که به آن مبتلا هستند، مهم است.
این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2017 منتشر شد. این نسخه بر اساس جست‌وجوی مقالاتی است که اخیرا در جون 2021 انجام شد.
ویژگی‌های مطالعه
با همکاری گروه سلامت دهان در کاکرین، مطالعاتی را که تا جون 2021 منتشر شده‌اند، جست‌وجو کردیم. پنج مطالعه را که بر پیشگیری از MRONJ متمرکز بودند و هشت مطالعه را که درمان‌های MRONJ را تست کردند، پیدا کردیم. این مطالعات شامل 1668 بزرگسال بودند، کوچک‌ترین مطالعه 13 شرکت‌کننده و بزرگ‌ترین مطالعه 700 شرکت‌کننده داشتند. شرکت‌کنندگان مطالعه را بیشتر زنان تشکیل دادند، اما یک مطالعه شامل مردان مبتلا به سرطان پروستات بود که اینفیوژن بیس‌فوسفونات (bisphosphonate) دریافت می‌کردند (به شکل چکاندن قطره میکروست (drip) به داخل ورید). تمام مطالعات به جز دو مطالعه فقط شرکت‌کنندگانی را وارد کردند که با بیس‌فوسفونات‌ها درمان شدند (برای حمایت از درمان و کاهش خطر شکستگی و درد استخوان)، اگرچه چندین داروی دیگر نیز شناخته شدند که منجر به MRONJ می‌شوند. دو کارآزمایی هم‌چنین شامل بیماران تحت درمان با بیس‌فوسفونات‌ها یا دونوزوماب (denosumab) بودند.
نتایج کلیدی
یک مطالعه شواهدی را با قطعیت بسیار پائین ارائه کرد که معاینات دندان‌پزشکی در فواصل سه-ماه و درمان‌های پیشگیرانه (آنتی‌بیوتیک پیش از کشیدن دندان و استفاده از تکنیک‌های پانسمان زخم که از قرار گرفتن در معرض و آلودگی استخوان جلوگیری می‌کنند) برای کاهش تعداد موارد ابتلا به MRONJ در گروهی از افرادی که بیس‌فوسفونات‌های داخل-وریدی را برای شرایط مرتبط با سرطان دریافت می‌کنند، موثرتر از مراقبت استاندارد هستند. در گروه آزمایش که مراقبت پیشگیرانه شامل آنتی‌بیوتیک‌ها و پانسمان مخصوص زخم دریافت کردند، افراد کمتری به MRONJ مبتلا شدند: دو شرکت‌کننده به ازای هر 100 شرکت‌کننده که تحت پایش دقیق MRONJ قرار داشتند در مقایسه با 23 شرکت‌کننده از هر 100 شرکت‌کننده در گروه کنترل (مراقبت استاندارد).
شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد اینکه استفاده از دیگر مداخلات بررسی‌شده خطر ابتلا را به MRONJ کاهش داده یا درمان MRONJ را بهبود خواهد بخشید، وجود نداشت.
قطعیت شواهد
سطح قطعیت این شواهد پائین یا بسیار پائین بود. دلیل این امر بازمی‌گشت به محدودیت در نحوه طراحی و اجرای مطالعات. برای مثال، برخی از شرکت‌کنندگان در طول مطالعه گروه‌های خود را تغییر دادند، برخی مطالعه را تمام نکردند، و این پیامدها در دوره‌های مختلف پیگیری اندازه‌گیری شدند. علاوه بر این، بیشتر مطالعات فقط تعداد کمی شرکت‌کننده داشتند.
پروفیلاکسی از استئونکروز فک ناشی از دارو
یک RCT برچسب-باز شواهدی را ارائه کرد که معاینات دندان‌پزشکی در فواصل سه-ماه و درمان‌های پیشگیرانه در کاهش بروز استئونکروز فک ناشی از دارو (MRONJ) در افراد دریافت‌کننده بیس‌فوسفونات‌های داخل-وریدی برای سرطان پیشرفته، می‌تواند موثرتر از مراقبت استاندارد باشد. سطح قطعیت شواهد را بسیار پائین ارزیابی کردیم.
شواهد کافی برای تائید یا رد مزیت مداخلات تست‌شده برای پروفیلاکسی از MRONJ در بیمارانی وجود ندارد که درمان ضد-جذب حین جراحی دنتوآلوئولار دریافت می‌کنند. اگرچه برخی از مداخلات یک تاثیر بزرگ بالقوه را پیشنهاد کردند، مطالعات برای نشان دادن اهمیت آماری آن ضعیف بودند، و انتظار می‌رود که این نتایج در مطالعات بزرگ‌تر تکرار شوند.
درمان استئونکروز فک ناشی از دارو
شواهد موجود برای تائید یا رد مزیت هر یک از مداخلات مورد مطالعه، به علاوه مراقبت استاندارد، برای درمان MRONJ کافی نیست.
استئونکروز فک ناشی از دارو (medication-related osteonecrosis of the jaw; MRONJ) یک واکنش شدید جانبی است که برخی از افراد نسبت به بعضی از داروهای خاص که معمولا برای درمان سرطان و استئوپوروز (osteoporosis) استفاده می‌شوند (مانند بیس‌فوسفونات (bisphosphonates)، دونوسوماب (denosumab) و عوامل آنتی‌آنژیوژنیک (antiangiogenic agents))، نشان می‌دهند و شامل تخریب پیشرفته استخوان فک پائین یا فک بالا (mandible یا maxilla) است. بسته به نوع دارو، دوز آن، و مدت زمان مصرف، وقوع این واکنش جانبی دارو ممکن است نادر (به عنوان مثال پس از تجویز خوراکی بیس‌فوسفونات یا دنوزوماب (denosumab) برای درمان استئوپوروز، یا درمان هدفمند سرطان با عامل آنتی‌آنژیوژنیک) یا شایع (به عنوان مثال به دنبال مصرف بیس‌فوسفونات داخل-وریدی برای درمان سرطان) باشد. MRONJ با موربیدیتی قابل‌توجهی همراه است، بر کیفیت زندگی (QoL) تاثیر منفی می‌گذارد، و درمان آن چالش‌برانگیز است. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2017 منتشر شد.
ارزیابی تاثیرات مداخلات در برابر عدم-درمان، دارونما (placebo) یا کنترل فعال برای پروفیلاکسی از بروز MRONJ در افرادی که در مواجهه با داروهای ضد-جذب (antiresorptive) یا آنتی‌آنژیوژنیک قرار داشتند.
ارزیابی تاثیرات مداخلات غیر-جراحی یا جراحی (به صورت جداگانه یا در ترکیب با هم) در برابر عدم-درمان، دارونما، یا کنترل فعال برای درمان افراد مبتلا به MRONJ آشکار.
متخصص اطلاعات گروه سلامت دهان در کاکرین (Cochrane Oral Health) تا 16 جون 2021 چهار بانک اطلاعاتی کتاب‌شناختی را جست‌وجو کرده و از روش‌های جست‌وجوی بیشتر برای شناسایی مطالعات منتشر شده، منتشر نشده و در حال انجام بهره برد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که کیفیت یک مداخله را با مداخله‌ای دیگر برای پیشگیری یا درمان MRONJ مقایسه کردند. برای «پروفیلاکسی از MRONJ»، پیامد اولیه مورد نظر بروز MRONJ بود؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از QoL، زمان-تا-رویداد، و نرخ عوارض و عوارض جانبی ناشی از مداخله. برای «درمان MRONJ»، پیامد اولیه مطلوب، بهبود MRONJ بود؛ پیامدهای ثانویه عبارت بودند از QoL، عود، و نرخ عوارض و عوارض جانبی ناشی از مداخله.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کردند، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. برای پیامدهای دو-حالتی، خطر نسبی (RR) (یا نسبت میزان) و 95% فواصل اطمینان (CIs) را گزارش کردیم.
تعداد 13 RCT (1668 شرکت‌کننده) را در این مرور به‌روز شده گنجاندیم که هشت مورد از آنها مطالعات جدید بودند. مطالعات از نظر بالینی متنوع بوده و مداخلات بسیار متفاوتی را مورد بررسی قرار دادند، بنابراین متاآنالیز قابل انجام نبود.
نسبت به شواهد موجود در مورد مداخلات برای پروفیلاکسی یا درمان MRONJ اطمینان پائین یا بسیار پائین داریم.
پروفیلاکسی از MRONJ
پنج RCT مداخلات مختلف را برای پیشگیری از وقوع MRONJ بررسی کردند.
یک RCT مراقبت استاندارد را با معاینات منظم دندان‌پزشکی در فواصل سه-ماه و درمان‌های پیشگیرانه (از جمله تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها پیش از کشیدن دندان‌ها و استفاده از تکنیک‌هایی برای پانسمان زخم‌ها که از مواجهه و آلودگی استخوان پیشگیری می‌کنند) را در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک درمان‌شده با زولدرونیک اسید (zoledronic acid) مقایسه کرد. به نظر می‌رسد که مداخله خطر MRONJ را کاهش داد (RR: 0.10؛ 95% CI؛ 0.02 تا 0.39؛ 253 شرکت‌کننده). پیامدهای ثانویه ارزیابی نشدند.
جراحی دنتوآلوئولار (dentoalveolar) یک رویداد مستعد کننده شایع برای ابتلا به MRONJ در نظر گرفته شده و پنج RCT اقدامات پیشگیرانه مختلفی را برای کاهش خطر MRONJ پس از جراحی تست کردند. مطالعات به بررسی پلاسمای غنی از فاکتورهای رشد وارد شده به آلوئول پس از کشیدن دندان به علاوه مراقبت‌های پزشکی و جراحی استاندارد در برابر مراقبت‌های پزشکی و جراحی استاندارد شده به‌تنهایی (RR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.00 تا 1.51؛ 176 شرکت‌کننده)؛ جراحی ظریف و بستن به روش ترمیم اولیه در برابر کشیدن دندان بدون تروما و بستن به روش ترمیم ثانویه (هیچ موردی از MRONJ پس از جراحی در هر دو گروه وجود ندارد)؛ بستن اولیه حفره ایجاد شده پس از کشیدن دندان با فلپ موکو-پریوستئال (mucoperiosteal flap) در برابر استفاده از فیبرین غنی از پلاکت بدون بستن اولیه زخم (هیچ موردی از MRONJ پس از جراحی در هر دو گروه گزارش نشد) و بستن زخم ساب-پریوستئال (subperiosteal) در برابر بستن زخم اپی‌پریوستئال (epiperiosteal) (RR: 0.09؛ 95% CI؛ 0.00 تا 1.56؛ 132 شرکت‌کننده)پرداختند.
درمان MRONJ
هشت RCT مداخلات مختلف را برای درمان MRONJ مورد بررسی قرار دادند؛ یعنی، تاثیر بر نرخ درمان قطعی MRONJ.
یک RCT درمان با اکسیژن هیپرباریک (hyperbaric oxygen; HBO) را به همراه مراقبت استاندارد (محلول‌های آنتی‌سپتیک، آنتی‌بیوتیک‌ها، و جراحی) در مقایسه با مراقبت استاندارد به‌تنهایی آنالیز کرد (در آخرین پیگیری: RR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.77 تا 3.18؛ 46 شرکت‌کننده).
نرخ بهبودی MRONJ بین جراحی استخوان تحت هدایت اوتوفلورسنس (autofluorescence) و جراحی استخوان به روش معمول تفاوت معنی‌داری نداشت (RR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.37؛ 30 شرکت‌کننده). RCT دیگری که سکوسترکتومی را تحت هدایت اوتوفلورسنس با سکوسترکتومی تحت هدایت تتراسایکلین فلورسنس (tetracycline fluorescence-guided) جهت درمان جراحی MRONJ مقایسه کرد، تفاوت معنی‌داری را نیافت (در یک سال پیگیری: RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.86 تا 1.30؛ 34 شرکت‌کننده).
سه RCT تاثیر فاکتورهای رشد و غلظت پلاکت اتولوگ را بر نرخ بهبودی MRONJ بررسی کردند: فیبرین غنی از پلاکت پس از جراحی استخوان در برابر جراحی تنها (RR: 1.05؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.22؛ 47 شرکت‌کننده)، پروتئین مورفوژنتیک استخوان-2 همراه با فیبرین غنی از پلاکت در برابر فیبرین غنی از پلاکت تنها (RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.29؛ 55 شرکت‌کننده)، و فاکتور رشد تغلیظ شده و بستن اولیه زخم در برابر فقط بستن اولیه زخم (RR: 1.38؛ 95% CI؛ 0.81 تا 2.34؛ 28 شرکت‌کننده).
دو RCT متمرکز بر درمان دارویی با تری‌پاراتید (teriparatide) بودند: تری‌پاراتید 20 میکروگرم در روز در برابر دارونما (placebo) به همراه مراقبت استاندارد (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.31 تا 2.95، 33 شرکت‌کننده) و تری‌پاراتید 56.5 میکروگرم در هفته در برابر تری‌پاراتید 20 میکروگرم در روز به همراه مراقبت استاندارد (RR: 1.60؛ 95% CI؛ 0.25 تا 1.44؛ 12 شرکت‌کننده).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.