مالاریای پلاسمودیوم ویواکس (Plasmodium vivax)، گاه می‌تواند باعث وقوع بیماری بالقوه تهدید کننده زندگی شده، و عفونت همچنان باعث ناخوشی بسیاری از افراد می‌شود. عفونت شامل یک مرحله کبدی است، و برای ریشه‌کن کردن آن و پیشگیری از عود مجدد عفونت، نیاز به تجویز پریماکین (primaquine) وجود دارد. با این حال، برنامه فعلی دوزبندی دارو، نیازمند طی 14 روز درمان است.
چه نگرانی‌هایی در مورد پریماکین وجود دارد؟
پریماکین تنها دارویی است که در حال حاضر برای درمان انگل‌های کبدی در مالاریای P vivax توصیه می‌شود. این دارو می‌تواند در افراد مبتلا به کمبود گلوکز-6-فسفات دهيدروژناز (glucose-6-phosphate dehydrogenase; G6PD) باعث آنمی شود، که یک اختلال خونی ژنتیکی نسبتا شایع است. رژیم‌های درمانی کوتاهتر، با رژیم کنونی دو-هفته‌ای، به کاهش خطر پیش‌فرض کمک می‌کنند.
این پژوهش چه می‌گوید؟
ما به خلاصه‌سازی کارآزمایی‌هایی پرداختیم که رژیم درمانی 15 تا 30 میلی‌گرم در روز پریماکین را به مدت 14 روز (توصیه شده از سوی سازمان جهانی بهداشت)، با همان دوز کلی (210 میلی‌گرم) یا دوز کلی بالاتر پریماكین اما در فواصل زمانی مختلف مقایسه کردند، تا مشخص شود رژیم‌های جایگزین به اندازه دوره‌های توصیه شده در پیشگیری از اپیزودهای آتی مالاریای P vivax موفق هستند یا خیر. تا 2 سپتامبر 2019، به دنبال کارآزمایی‌ها جست‌وجو کرده و 11 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) (مطالعاتی که شرکت‌کنندگان به طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) را در تجزیهوتحلیل خود لحاظ کردیم.
هنگام مقایسه تجویز پریماکین با دوز 30 میلی‌گرم در روز به مدت هفت روز با تجویز 15 میلی‌گرم پریماکین در روز به مدت 14 روز، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عود مالاریای P vivax طی شش تا هفت ماه وجود داشته باشد (شواهد با قطعیت پائین). هیچ موردی از بروز حوادث جانبی جدی گزارش نشد. ما نمی‌دانیم تفاوتی در تعداد حوادث جانبی‌ای که باعث شود افراد مصرف دارو را متوقف کنند، وجود دارد یا خیر (شواهد با قطعیت پائین).
هنگام تجویز 30 میلی‌گرم پریماکین در روز در مقایسه با تجویز 15 میلی‌گرم پریماکین در روز به مدت 14 روز، نمی‌دانیم که تفاوتی در عودهای مالاریای P vivax طی شش ماه دیده خواهد شد یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ موردی از بروز حادثه جانبی جدی گزارش نشد، اما مشخص نیست که بین دوزها در وقوع سایر حوادث جانبی که باعث قطع مصرف دارو شود، تفاوتی وجود دارد یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ما نمی‌دانیم که تجویز پریماکین با دوز 45 میلی‌گرم یک‌بار در هفته به مدت هشت هفته، در مقایسه با دوز استاندارد-بالا 30 میلی‌گرم در روز به مدت 14 روز، عود P vivax را طی 11 ماه پیگیری افزایش می‌دهد یا کاهش (شواهد با قطعیت بسیار پائین).
به دنبال استفاده از دوز بالای 60 میلی‌گرم پریماکین در روز به مدت هفت روز در مقایسه با دوز استاندارد-بالا 30 میلی‌گرم پریماکین در روز به مدت 14 روز، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میزان عود بیماری وجود دارد، اما ممکن است در گروه رژیم درمانی دوز بالا و مدت زمان کوتاهتر، افزایش در میزان بروز حوادث جانبی جدی مطرح باشد.
انجام RCTهای بیشتر به بهبود قطعیت شواهد در مورد رژیم‌های جایگزین کمک می‌کنند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان این مطالعه مروری برای یافتن مطالعات تا 2 سپتامبر 2019 جست‌وجو کردند.
کارآزمایی‌های موجود، هیچ تفاوتی را در میزان عود بین رژیم‌های درمانی زیر نیافتند: 1) 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در برابر دوز استاندارد 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز؛ 2) دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز در برابر دوز استاندارد 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز؛ 3) 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته به مدت هشت هفته در برابر دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز؛ 4) 1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در برابر دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز. هیچ تفاوتی در بروز حوادث جانبی در مقایسه رژیم‌های 1، 2 یا 3 مشاهده نشد، اما ممکن است با رژیم هفت روزه دوز بالا در مقایسه با رژیم 4، حوادث جانبی جدی‌تری دیده شود.
رژیم کوتاهتر 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در برابر دوز استاندارد 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز، می‌تواند برای بیماران G6PD-نرمال مناسب باشد. انجام بیشتر پژوهش به افزایش اطمینان یافته‌ها و کاربرد آنها در شرایط مختلف کمک خواهد کرد.
مراحل کبدی پلاسمودیوم ویواکس (Plasmodium vivax) (هیپنوزوئیت‌ها (hypnozoites)) ممکن است باعث عود، طولانی شدن موربیدیتی، و جلوگیری از کنترل و ریشه‌کن کردن مالاریا شود. سازمان جهانی بهداشت (WHO)، سه برنامه درمانی را برای پریماکین (primaquine) توصیه می‌کند: 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (استاندارد)، یا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز (استاندارد-بالا) به مدت 14 روز، یا 0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم یک بار در هفته به مدت هشت هفته، تکمیل دوره درمانی همه این رژیم‌ها می‌تواند دشوار باشد. از آنجا که پریماكین در افراد مبتلا به کمبود گلوكز-6-فسفات دهيدروژناز (glucose-6-phosphate dehydrogenase; G6PD) احتمالا باعث همولیز می‌شود، پزشکان ممكن است تمایلی به تجویز پریماكین بدون آزمایش G6PD نداشته باشند و اگر وضعیت G6PD نامشخص باشد، توصیه‌ها باید براساس ارزیابی خطرات و مزایای تجویز پریماکین صورت گیرد. تدوین رژیم‌های جایگزین ایمن و اثربخش مورد نیاز است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی رژیم‌های جایگزین پریماکین، برای درمان قطعی رادیکال مالاریای P vivax در مقایسه با رژیم‌های 14 روزه استاندارد یا استاندارد-بالا.
ما به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت؛ و ClinicalTrials.gov، تا 2 سپتامبر 2019 پرداختیم، و فهرست منابع همه مطالعات شناسایی شده را کنترل کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) شامل بزرگسالان و کودکان مبتلا به مالاریای P vivax که به بررسی کلروکین (chloroquine) یا درمان ترکیبی بر پایه آرتمیسینین (artemisinin) به همراه پریماکین با دوز کلی حداقل 210 میلی‌گرم برای بزرگسالان، در مقایسه با رژیم‌های پیشنهادی WHO، معادل 0.25 یا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز، پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم واجد شرایط بودن و کیفیت کارآزمایی را ارزیابی، و داده‌ها را استخراج کردند. برای داده‌های دو حالتی، خطرات نسبی (RRs) را با 95% فاصله اطمینان (CI) محاسبه کردیم. داده‌های اثربخشی را با توجه به مدت زمان پیگیری، داروی همراه، و محل کارآزمایی، گروه‌بندی کردیم. داده‌های ایمنی را هر جا که لحاظ شده بودند، آنالیز کردیم.
0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در برابر دوز استاندارد 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز
هنگام تجویز دوز کلی (210 میلی‌گرم دوز بزرگسالان) به مدت هفت روز در مقایسه با همان میزان دوز طی 14 روز، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عود مالاریای P vivax طی شش تا هفت ماه وجود داشته باشد (RR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.39؛ 4 RCT؛ 1211 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ موردی از بروز حوادث جانبی جدی گزارش نشد. ما نمی‌دانیم که میان رژیم‌های طولانی‌تر و کوتاهتر، در تعداد حوادث جانبی که منجر به قطع مصرف پریماکین می‌شوند (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.15 تا 7.38؛ 5 RCT؛ 1427 شرکت‌کننده) یا در فراوانی آنمی (RR: 3.00؛ 95% CI؛ 0.12 تا 72.91؛ یک RCT؛ 240 شرکت‌کننده) تفاوتی وجود دارد یا خیر (شواهد با قطعیت بسیار پائین). سه کارآزمایی مبتلایان را به کمبود G6PD حذف کردند؛ دو مورد اطلاعاتی را در این زمینه ارائه ندادند. زنان باردار و شیرده یا از مطالعه حذف شدند یا جزئیاتی در مورد آنها گزارش نشد.
دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز در برابر دوز استاندارد 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز
هنگام تجویز دوز 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز از پریماکین به مدت 14 روز در مقایسه با تجویز دوز 0.25 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز از آن در طول 14 روز، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عود مالاریای P vivax طی شش ماه وجود داشته باشد (RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.43؛ 2 RCT؛ 677 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ موردی از بروز حوادث جانبی جدی گزارش نشد. ما نمی‌دانیم که تفاوتی در بروز حوادث جانبی‌ای وجود دارد که منجر به قطع درمان با دوز استاندارد-بالا شود یا خیر (RR: 4.19؛ 95% CI؛ 0.90 تا 19.60؛ 1 RCT؛ 778 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). افراد مبتلا به کمبود G6PD و زنان باردار یا شیرده از مطالعه خارج شدند.
0.75 میلی‌گرم/کیلوگرم/هفته به مدت هشت هفته در برابر دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز
ما نمی‌دانیم که پریماکین یک بار در هفته، در مقایسه با دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز، میزان عود P vivax را در 11 ماه پیگیری افزایش می‌دهد یا کاهش (RR: 3.18؛ 95% CI؛ 0.37 تا 27.60؛ 1 RCT؛ 122 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ موردی از حادثه جانبی جدی و هیچ اپیزودی از آنمی گزارش نشد. بیماران مبتلا به کمبود G6PD تصادفی‌سازی نشدند، اما در گروه تجویز هفتگی پریماکین قرار گرفتند (فقط یک بیمار تشخیص داده شد).
1 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در برابر دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز
میان تجویز پریماکین با دوز 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت هفت روز در مقایسه با دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در عود مالاریای P vivax طی 12 ماه دیده شود (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.30؛ 2 RCT؛ 2526 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). با تجویز 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پریماکین به مدت هفت روز در مقایسه با دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز از آن، احتمالا شاهد افزایش متوسط تا زیاد عوارض جانبی جدی طی 42 روز پیگیری خواهیم بود (RR: 12.03؛ 95% CI؛ 1.57 تا 92.30؛ 1 RCT؛ 1872 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ما نمی‌دانیم که میان تجویز 1.0 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز پریماکین به مدت هفت روز و دوز استاندارد-بالا 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز به مدت 14 روز، تفاوتی در بروز حوادث جانبی‌ای که منجر به قطع درمان شود (RR: 2.50؛ 95% CI؛ 0.49 تا 12.87؛ 1 RCT؛ 2526 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا در فراوانی آنمی تا 42 روز (RR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.41؛ 2 RCT؛ 2440 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، وجود دارد یا خیر. افراد مبتلا به کمبود G6PD از مطالعه خارج شدند.
سایر رژیم‌های درمانی
دو RCT دیگر دوزهای پریماکین را ارزیابی کردند که به ندرت استفاده می‌شوند، یکی از آنها با از دست رفتن بسیار زیاد شرکت‌کنندگان در طول دوره پیگیری مواجه بود. حوادث جانبی گزارش نشدند. افراد مبتلا به کمبود G6PD و زنان باردار یا شیرده از مطالعه خارج شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.