سوال مرور اجمالی
آیا داروهای ضد درد، خونریزی مغزی و مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهند و رشد طولانی‌مدت را در نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند (نوزادان «نارس») و نیاز به دریافت کمک تنفسی مکانیکی دارند، بهبود می‌بخشند؟
پیشینه
نوزادان نارس، به خصوص نوزادانی که پیش از هفته 28 بارداری به دنیا می‌آیند، گاهی اوقات دچار خونریزی در مغز می‌شوند. نوزادان مبتلا به خونریزی با شدت کمتر ممکن است بهبودی کامل خود را به دست آورده یا در مراحل بعدی زندگی فقط دچار مشکلات خفیفی شوند. نوزادانی که خونریزی شدیدتری دارند ممکن است بمیرند یا بعدا در زندگی دچار مشکل شوند. در حال حاضر هیچ روشی برای پیشگیری یا درمان خونریزی مغزی وجود ندارد.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مرورهای کاکرین بودیم که تاثیر داروهای ضد درد را در پیشگیری از بروز خونریزی مغزی در نوزادان نارس بررسی کردند. کیفیت مرورها را ارزیابی و نتایج آنها را خلاصه کردیم، بنابراین تمام شواهد مرتبط فعلی را در مورد این درمان‌ها در یک مکان گرد‌آوری کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت مرور کاکرین و یک پروتکل (طرح) را برای مرور کاکرین گنجاندیم. دو مرور شامل مطالعاتی خارج از حوزه مورد نظر بودند؛ برای مثال، روی نوزادانی که در پایان بارداری به‌طور طبیعی متولد شدند، یا نوزادانی که به دستگاه تنفس نیاز نداشتند، تمرکز کردند. پنج مرور دیگر این داروها را بررسی کردند: پاراستامول (paracetamol) (3 مطالعه)، میدازولام (midazolam) (3 مطالعه)، فنوباربیتال (phenobarbital) (9 مطالعه)، اوپیوئیدها (opioids) (20 مطالعه)، و ایبوپروفن (ibuprofen) (5 مطالعه).
نتایج اصلی
• خونریزی مغزی با شدت کمتر
نسبت به شواهد مربوط به ایبوپروفن که نشان می‌دهد این دارو احتمالا منجر به تفاوت مهمی در میزان خونریزی مغزی در مقایسه با دارونما (placebo) (یک داروی غیر فعال یا «ساختگی») نمی‌شود (از 19% کاهش تا 21% افزایش)، اطمینان متوسطی داریم. نسبت به شواهد زیر اطمینانی نداریم: مورفین (morphine) در مقایسه با دیامورفین (diamorphine)؛ دیگر داروها در مقایسه با دارونما. هیچ یک از مطالعاتی که مقایسه‌های دیگر را میان دو داروی مختلف بررسی کردند، به این پیامد نپرداختند.
• خونریزی مغزی شدید
به شواهد مربوط به پاراستامول، فنوباربیتال، اوپیوئیدها، و ایبوپروفن در مقایسه با دارونما اطمینان نداریم. به‌طور مشابه، به شواهد زیر اطمینان نداریم: پاراستامول در مقایسه با ایبوپروفن؛ مورفین در مقایسه با میدازولام و فنتانیل (fentanyl). هیچ مطالعه انجام شده‌ای روی میدازولام در مقایسه با دارونما و مورفین در مقایسه با دیامورفین، خونریزی مغزی شدید را گزارش نکرد.
• مرگ‌ومیر (به هر علتی) در 28 روز نخست تولد
نسبت به شواهد مربوط به اوپیوئیدها که نشان می‌دهد این داروها احتمالا منجر به تفاوت مهمی در مقایسه با دارونما نمی‌شوند (از 20% کاهش تا 55% افزایش)، اطمینان متوسطی داریم. اطمینانی به شواهد مربوط به موارد زیر نداریم: فنوباربیتال و ایبوپروفن در مقایسه با دارونما؛ مورفین در مقایسه با میدازولام و دیامورفین. هیچ مطالعه انجام شده‌ای روی پاراستامول و میدازولام در مقایسه با دارونما، پاراستامول در مقایسه با ایبوپروفن، و مورفین در مقایسه با فنتانیل، مرگ‌ومیر (به هر علتی) در 28 روز نخست تولد را گزارش نکرد.
• رشد و تکامل طولانی‌مدت
نسبت به شواهد مربوط به اوپیوئیدها در مقایسه با دارونما بر رشد طولانی‌مدت نوزادان در سنین 18 تا 24 ماهگی و در سنین پنج تا شش سالگی اطمینان نداریم. هیچ یک از مطالعات دیگر به رشد و تکامل طولانی‌مدت توجه نکردند.
یک پروتکل مرور کاکرین را در مورد دکسمدتومیدین (dexmedetomidine)، دارویی برای مدیریت درد و کمک به آرام‌سازی نوزادان، شناسایی کردیم. قصد داریم شواهدی را از این مرور پس از انتشار وارد کنیم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
در رابطه با شواهد مربوط به تاثیر ایبوپروفن بر خونریزی مغزی با شدت کمتر و اوپیوئیدها بر مرگ‌ومیر (به هر علتی) در مقایسه با دارونما نسبتا مطمئن هستیم. به شواهد مربوط به مقایسه‌ها و پیامدهای دیگر اطمینان نداریم. این مطالعات، یا اطلاعات قابل استفاده‌ای را گزارش نکردند یا یافته‌هایی را به دست آوردند که به آنها اعتماد بسیار کمی داریم. ابعاد این مطالعات کوچک بوده و از روش‌هایی استفاده کردند که احتمالا باعث ایجاد خطا در نتایج آنها می‌شد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا آگوست 2022 به‌روز است.
هیچ یک از مطالعات گزارش شده، تاثیری بر aGMH-IVH؛ sIVH؛ ACND یا MND نداشت. سطح قطعیت شواهد از متوسط تا بسیار پائین متغیر بود.
انجام RCTهای بزرگ با روش‌شناسی (methodology) دقیق برای دستیابی به حجم بهینه اطلاعات به منظور ارزیابی تاثیرات مداخلات دارویی در مدیریت درد و تسکین‌بخشی در پیشگیری از GMH-IVH و مورتالیتی نوزادان نارس مورد نیاز است. مطالعات ممکن است مداخلات را در برابر دارونما یا دیگر داروها مقایسه کنند. گزارش داده‌های پیامد باید شامل ارزیابی GMH-IVH و تکامل سیستم عصبی در طولانی‌مدت باشد.
خونریزی ماتریکس ژرمینال و خونریزی داخل بطنی (germinal matrix hemorrhage and intraventricular hemorrhage; GMH-IVH) ممکن است موجب بروز موربیدیتی و مورتالیتی در نوزادان و منجر به عواقب طولانی‌مدت در تکامل سیستم عصبی آنها شود. مدیریت مناسب درد و تسکین‌بخشی در نوزادان نارس تحت ونتیلاسیون ممکن است خطر GMH-IVH را کاهش دهد؛ با این حال، این کار می‌تواند با آسیب‌هایی همراه باشد.
خلاصه کردن شواهد حاصل از مرورهای سیستماتیک در مورد تاثیرات و بی‌خطری (safety) مداخلات دارویی مربوط به مدیریت درد و تسکین‌بخشی به منظور پیشگیری از GMH-IVH در نوزادان نارس تحت ونتیلاسیون.
کتابخانه کاکرین آگوست 2022 را برای یافتن مرورهای مربوط به تاثیر مداخلات دارویی در مدیریت درد و تسکین‌بخشی به منظور پیشگیری از بروز GMH-IVH در نوزادان نارس (سن بارداری کمتر از 37 هفته) تحت ونتیلاسیون جست‌وجو کردیم. مرورهای کاکرین را وارد کردیم که به ارزیابی مداخلات زیر که طی هفته اول زندگی انجام شدند، پرداختند: بنزودیازپین‌ها (benzodiazepines)، پاراستامول (paracetamol)، اوپیوئیدها (opioids)، ایبوپروفن (ibuprofen)، بی‌حس‌کننده‌ها (anesthetics)، باربیتورات‌ها (barbiturates) و آنتی‌آدرنرژیک‌ها (antiadrenergics). پیامدهای اولیه عبارت بودند از هر گونه GMH-IVH (aGMH-IVH)؛ IVH شدید (sIVH)، مرگ‌ومیر نوزادان به هر علتی (all-cause neonatal death; ACND)، و بروز ناتوانی اساسی در تکامل سیستم عصبی (major neurodevelopmental disability; MND). کیفیت روش‌شناسی (methodology) مرورهای وارد شده را با استفاده از ابزار AMSTAR-2 ارزیابی کردیم. از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد بهره بردیم.
هفت مرور کاکرین و یک پروتکل مرور کاکرین را وارد کردیم. مرورهای مربوط به کلونیدین (clonidine) و پاراستامول شامل کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) مطابق با معیارهای ورود ما نبودند. تعداد 40 RCT (3791 نوزاد) را از مرورهای مربوط به پاراستامول برای مجرای شریانی باز (3)، میدازولام (midazolam) (3)، فنوباربیتال (phenobarbital) (9)، اوپیوئیدها (20)، و ایبوپروفن (5) وارد کردیم. سطح کیفیت مرورهای وارد شده بالا بود. به دلیل عدم دقت جدی و محدودیت‌های مطالعه، سطح قطعیت شواهد متوسط تا بسیار پائین بود.
خونریزی ماتریکس ژرمینال - خونریزی داخل بطنی (هر درجه‌ای)
شواهد در مورد تاثیرات پاراستامول در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله، بر aGMH-IVH بسیار نامطمئن است (خطر نسبی (RR): 0.89؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.38 تا 2.07؛ 2 RCT؛ 82 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ میدازولام ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در بروز aGMH-IVH ایجاد کند (RR: 1.68؛ 95% CI؛ 0.87 تا 3.24؛ 3 RCT؛ 122 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ شواهد در مورد تاثیر فنوباربیتال بر aGMH-IVH بسیار نامطمئن است (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.19؛ 9 RCT؛ 732 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ اوپیوئیدها ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در aGMH-IVH شوند (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.12؛ 7 RCT؛ 469 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ ایبوپروفن احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در aGMH-IVH می‌شود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.21؛ 4 RCT؛ 759 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط).
شواهد در مورد تاثیرات پاراستامول بر aGMH-IVH در مقایسه با ایبوپروفن بسیار نامطمئن است (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.31 تا 4.34؛ 1 RCT؛ 30 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مورفین (morphine) در مقایسه با میدازولام، ممکن است منجر به کاهش aGMH-IVH شود (RR: 0.28؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.87؛ 1 RCT؛ 46 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد در مورد تاثیر مورفین بر aGMH-IVH در مقایسه با دیامورفین (diamorphine) بسیار نامطمئن است (RR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.40 تا 1.07؛ 1 RCT؛ 88 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
خونریزی داخل بطنی شدید (درجه 3 تا 4)
شواهد در مورد تاثیر پاراستامول بر sIVH (RR: 1.80؛ 95% CI؛ 0.43 تا 7.49؛ 2 RCT؛ 82 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و فنوباربیتال (درجه 3 تا 4) (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.25؛ 9 RCT؛ 732 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله بسیار نامطمئن است؛ اوپیوئیدها ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در sIVH (درجه 3 تا 4) شوند (RR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.34؛ 6 RCT؛ 1299 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ ایبوپروفن ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در sIVH (درجه 3 تا 4) شود (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.26؛ 4 RCT؛ 747 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه انجام شده‌ای روی میدازولام این پیامد را گزارش نکرد.
شواهد در مورد تاثیرات پاراستامول بر sIVH در مقایسه با ایبوپروفن بسیار نامطمئن است (RR: 2.65؛ 95% CI؛ 0.12 تا 60.21؛ 1 RCT؛ 30 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد در مورد تاثیر مورفین بر sIVH (درجه 3 تا 4) در مقایسه با میدازولام بسیار نامطمئن است (RR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.00 تا 1.43؛ 1 RCT؛ 46 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد در مورد تاثیر مورفین بر sIVH (درجه 3 تا 4) در مقایسه با فنتانیل (fentanyl) بسیار نامطمئن است (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.18 تا 1.95؛ 1 RCT؛ 163 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
مرگ‌ومیر نوزادی به هر علتی (ACND)
در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله، شواهد در مورد تاثیر فنوباربیتال بر ACND بسیار نامطمئن است (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.72؛ 3 RCT؛ 203 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ اوپیوئیدها احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در ACND می‌شوند (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.55؛ 5 RCT؛ 1189 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ شواهد در مورد تاثیر ایبوپروفن بر ACND بسیار نامطمئن است (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.38 تا 2.64؛ 2 RCT؛ 112 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
شواهد در مورد تاثیر مورفین بر ACND در مقایسه با میدازولام بسیار نامطمئن است (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.01 تا 7.16؛ 1 RCT؛ 46 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). شواهد در مورد تاثیر مورفین بر ACND در مقایسه با دیامورفین بسیار نامطمئن است (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.43 تا 3.19؛ 1 RCT؛ 88 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ناتوانی اساسی در تکامل سیستم عصبی (MND)
در مقایسه با دارونما، شواهد در مورد تاثیر اوپیوئیدها بر MND در 18 تا 24 ماه (RR: 2.00؛ 95% CI؛ 0.39 تا 10.29؛ 1 RCT؛ 78 نوزاد، شواهد با قطعیت بسیار پائین) و در پنج تا شش سال (RR: 1.6؛ 95% CI؛ 0.56 تا 4.56؛ 1 RCT؛ 95 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن است. هیچ مطالعه انجام شده‌ای روی دیگر داروها این پیامد را گزارش نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.