ما می‌خواستیم بدانیم که درمان یک‌بار در روز با ترکیب دوز-ثابت از بتا2-آگونیست طولانی-اثر (long-acting beta agonist; LABA) به‌علاوه یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی-اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) که از طریق یک اسپری استنشاقی واحد ارائه می‌شود برای افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD)، بهتر از درمان با یک اسپری استنشاقی ساختگی (دارونما (placebo)) است یا خیر.
پیشینه مرور
COPD یک بیماری ریوی و چهارمین علت شایع مرگ‌ومیر در سراسر جهان به شمار می‌آید. افراد مبتلا به COPD نشانه‌های سرفه، تنگی‌نفس و تجمع مخاط را نشان می‌دهند که با گذشت زمان بدتر می‌شوند. هدف درمان‌های فعلی COPD مدیریت این نشانه‌ها و بهبود کیفیت زندگی در افراد مبتلا به آن است.
نشان داده شده که مصرف یک‌بار در روز ترکیبی از LABA به همراه LAMA در یک اسپری استنشاقی واحد (LABA/LAMA) موثرتر از مصرف هر یک از آنها به‌طور جداگانه در اسپری‌های استنشاقی مجزا است. چندین ترکیب مختلف از LABA و LAMA استنشاقی در دسترس قرار دارند (برای مثال، اینداکترول (indacaterol)/گلیکوپیرونیوم (glycopyrronium)، اولوداترول (olodaterol)/تیوتروپیوم (tiotropium)، فورموترول (formoterol)/آکلیدینیوم (aclidinium) و ویلانترول (vilanterol)/امکلیدینیم (umeclidinium)) که برای درمان COPD استفاده می‌شوند. با جمع‌آوری اطلاعات از کارآزمایی‌های بالینی که مصرف یک‌بار در روز LABA/LAMA را با دارونما در یک اسپری استنشاقی ساختگی مقایسه کردند، اطلاعاتی را برای کمک به پژوهش‌های آتی در تصمیم‌گیری انتخاب بهترین ترکیب برای درمان افراد مبتلا به COPD ارائه می‌کنیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
بیست‌ودو مطالعه (شامل 8641 فرد مبتلا به COPD) مصرف یک‌بار در روز LABA/LAMA را در یک اسپری استنشاقی واحد با یک اسپری استنشاقی ساختگی مقایسه کردند. افراد، مجاز به ادامه استفاده از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) خود در طول مطالعات بودند؛ تقریبا یک-سوم تا نیمی از افراد در ابتدای هر مطالعه از ICS خود استفاده کردند. شواهد موجود در این مرور تا دسامبر 2018 به‌روز است. اکثر افرادی که در مطالعات حضور یافتند، COPD خفیف تا متوسط داشته و میانگین سنی افراد هر مطالعه بین 59 و 65 سال متغیر بود. شش مطالعه ترکیب یک‌بار در روز اینداکترول/گلیکوپیرونیوم، هفت مطالعه تیوتروپیوم/اولوداترول، هشت مطالعه اومکلیدینیوم/ویلانترول و یک مطالعه آکلیدینیوم/فورموترول را ارزیابی کردند.
افرادی که LABA/LAMA را از طریق یک اسپری استنشاقی واحد به صورت یک‌بار در روز مصرف کردند، نسبت به افرادی که دارونما را در یک اسپری استنشاقی ساختگی دریافت کردند، بهبودی بیشتری را در کیفیت زندگی نشان دادند؛ عملکرد ریه نیز در افرادی که LABA/LAMA را یک‌بار در روز مصرف کردند، بهبود یافت. افرادی که اومکلیدینیوم/ویلانترول مصرف کردند، شعله‌ور شدن (تشدید) کمتری را نشان دادند. تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها (LABA/LAMA در برابر دارونما) در تعداد افرادی که فوت کردند، یا در تعداد افرادی که دچار عوارض جانبی جدی یا هر گونه عارضه جانبی شدند، وجود نداشت. نتایج برای ترکیبات و دوزهای مختلف LABA/LAMA که ارزیابی کردیم، مشابه بود.
مطالعات وارد شده به‌طور کلی به خوبی طراحی و گزارش شدند. افراد حاضر در مطالعات و محققانی که پژوهش‌ها را انجام دادند، نمی‌دانستند افراد چه درمانی دریافت می‌کنند، و این موضوع ارزیابی منصفانه درمان‌ها را تضمین می‌کند.
در سه مطالعه، افرادی که LABA/LAMA را یک‌بار در روز مصرف کردند، در شروع مطالعه COPD شدیدتری نسبت به افرادی داشتند که از اسپری‌های استنشاقی ساختگی استفاده کردند؛ این امر می‌تواند تاثیر درمان مشاهده‌شده را با LABA/LAMA در این مطالعات کاهش دهد، بنابراین می‌توانیم مطمئن باشیم که یافته‌های ما تاثیر مشاهده‌شده با مصرف LABA/LAMA را به میزان یک‌بار در روز بیش از حد برآورد نمی‌کند. یکی از پیامدهای مورد نظر (میزان مسافتی را که فرد می‌تواند طی شش-دقیقه راه برود) توسط هیچ یک از مطالعات وارد شده گزارش نشد. به‌طور کلی، می‌توانیم به نتیجه‌گیری‌های این مرور اطمینان داشته باشیم.
مصرف یک‌بار در روز LABA/LAMA (IND/GLY؛ UMEC/VI یا TIO/OLO) از طریق اسپری استنشاقی ترکیبی در مقایسه با دارونما با بهبود بالینی قابل‌توجه در عملکرد ریه و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در بیماران مبتلا به COPD خفیف تا متوسط همراه است؛ به نظر می‌رسد UMEC/VI نرخ تشدید حملات را در این جمعیت کاهش می‌دهد. این نتیجه‌گیری‌ها به‌طور کلی بر اساس شواهدی با قطعیت بالا یا متوسط مبتنی بر مطالعاتی با دوره مشاهده تا یک سال پشتیبانی می‌شوند.
بیماری مزمن انسدادی ریه (chronic obstructive pulmonary disease; COPD) یک بیماری تنفسی است که باعث تجمع مخاط در راه‌های هوایی، سرفه و تنگی‌نفس می‌شود؛ این بیماری پیشرونده بوده و چهارمین علت شایع مرگ‌ومیر در سراسر جهان است. استراتژی‌های درمانی فعلی برای COPD چند-وجهی بوده و هدف آن کاهش موربیدیتی و مورتالیتی و افزایش کیفیت زندگی بیماران از طریق کند کردن پیشرفت بیماری و پیشگیری از تشدید آن است. ترکیبات با دوز-ثابت (fixed-dose combinations; FDCs) بتا2-آگونیست طولانی-اثر (long-acting beta agonist; LABA) به اضافه یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی-اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) که از طریق یک اسپری استنشاقی واحد تحویل داده شده توسط مقامات نظارتی در ایالات متحده آمریکا، اروپا و ژاپن برای درمان COPD تایید شده است. چندین LABA/LAMA FDC در دسترس بوده و متاآنالیزهای اخیر کاربرد آنها را در برابر هر یک از آنها به‌تنهایی در COPD روشن کرده است. ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف یک‌بار در روز FDCهای LABA/LAMA در برابر دارونما (placebo)، مقایسه FDCهای مختلف را در متاآنالیزهای شبکه‌ای (network meta-analyses) آتی تسهیل می‌کند.
شواهد مربوط به مصرف یک‌بار در روز ترکیبات LABA/LAMA (تحویل شده در یک اسپری استنشاقی) را در برابر دارونما (placebo) بر پیامدهای بالینی معنی‌دار در بیماران مبتلا به COPD پایدار ارزیابی کردیم.
کارآزمایی‌ها را از طریق پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین (Cochrane Airways' Specialised Register; CASR) شناسایی کردیم، هم‌چنین پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام موسسات ملی سلامت ایالات متحده ClinicalTrials.gov؛ (www.clinicaltrials.gov) و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (apps.who.int/trialsearch) را بررسی کردیم. ما CASR و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را از زمان آغاز به کار تا 3 دسامبر 2018 جست‌وجو کردیم؛ هیچ گونه محدودیتی را از نظر زبان انتشار مطالعات اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه-موازی و متقاطع (cross-over) را وارد کردیم که دوز یک‌بار در روز LABA/LAMA FDC را در برابر دارونما مقایسه کردند. مطالعاتی را که به‌صورت متن کامل گزارش شدند، مواردی را که فقط به‌صورت چکیده منتشر شدند، و داده‌های منتشر نشده را وارد کردیم. کارآزمایی‌های بسیار کوتاه-مدت را با طول دوره کمتر از 3 هفته حذف کردیم. بزرگسالان (≥ 40 سال) با تشخیص COPD پایدار را وارد کردیم. مطالعاتی را گنجاندیم که به شرکت‌کنندگان اجازه می‌داد تا زمانی که ICS بخشی از درمان تصادفی‌سازی شده نباشد، به استفاده از ICS خود در طول کارآزمایی ادامه دهند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را برای تعیین مطالعات وارد شده غربالگری کرده و داده‌ها را بر اساس پیامدهای مورد نظر و از پیش مشخص شده استخراج کردند، آنها خطر سوگیری (bias) مطالعات وارد شده را نیز ارزیابی کردند؛ اختلاف نظرات را با بحث و تبادل‌نظر با یک نویسنده مرور سوم حل‌وفصل کردیم. در جایی که امکان‌پذیر بود، از مدل اثرات-تصادفی برای متاآنالیز داده‌های استخراج شده استفاده کردیم. هم‌چنین همه پیامدها را بر اساس سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) رتبه‌بندی کرده و نتایج را به صورت جدول «خلاصه‌ای از یافته‌ها» ارائه دادیم.
تعداد 22 مورد RCT را شناسایی و وارد کردیم که به‌طور تصادفی 8641 فرد مبتلا به COPD را به LABA/LAMA FDC به میزان یک‌بار در روز (6252 شرکت‌کننده) یا دارونما (3819 شرکت‌کننده) اختصاص دادند؛ نه مطالعه طراحی متقاطع داشتند. مدت زمان انجام مطالعات بین سه و 52 هفته متغیر بود (میانه (median): 12 هفته). میانگین سنی شرکت‌کنندگان در مطالعات وارد شده از 59 تا 65 سال بوده و در 21 مورد از 22 مطالعه، شرکت‌کنندگان مبتلا به COPD مرحله II یا III نوع GOLD بودند. استفاده هم‌زمان از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroid; ICS) در همه مطالعات وارد شده مجاز بود (در جایی که ذکر شد)؛ در مطالعات وارد شده، بین 28% و 58% از شرکت‌کنندگان در ابتدا از ICS استفاده می‌کردند. شش مطالعه مصرف یک‌بار در روز ترکیب IND/GLY (110/50 میکروگرم)، هفت مطالعه TIO/OLO (2.5/5 یا 5/5 میکروگرم)، هشت مطالعه UMEC/VI (62.5/5؛ 125/25 یا 500/25 میکروگرم) و یک مطالعه ACD/FOR (200/6؛ 200/12 یا 200/18 میکروگرم) را ارزیابی کردند؛ تمام ترکیبات LABA/LAMA با دارونما مقایسه شد.
خطر سوگیری عموما پائین یا نامشخص در نظر گرفته شد (جزئیات کافی ارائه نشد)، و فقط یک مطالعه در هر دامنه با خطر بالای سوگیری همراه بود، به جز دامنه «سوگیری دیگر (other bias)» که مشخص شد در چهار مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری است (در سه مطالعه، شدت بیماری در خط پایه در شرکت‌کنندگانی که LABA/LAMA دریافت کردند در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که دارونما دریافت کردند، بیشتر بود، که انتظار می‌رود تاثیر درمان را به نفع دارونما تغییر دهد).
نتایج تجمعی برای پیامدهای اولیه در بازوی مصرف یک‌بار در روز LABA/LAMA در مقایسه با دارونما به شرح زیر بود: مورتالیتی به هر علتی، OR: 1.88؛ (95% CI؛ 0.81 تا 4.36، شواهد با قطعیت پائین)؛ عوارض جانبی جدی (SAEs) به هر علتی، OR: 1.06؛ (95% CI؛ 0.88 تا 1.28، شواهد با قطعیت بالا)، تشدید حاد COPD (یا به اختصار AECOPD)، OR: 0.53؛ (95% CI؛ 0.36 تا 0.78، شواهد با قطعیت متوسط)؛ نمره تعدیل‌شده پرسشنامه تنفسی سنت جورج (St George's Respiratory Questionnaire; SGRQ)، MD: -4.08؛ (95% CI؛ 4.80- تا 3.36-، شواهد با قطعیت بالا)؛ نسبت پاسخ‌دهندگان SGRQ؛ OR: 1.75؛ (95% CI؛ 1.54 تا 1.99). نتایج تجمعی برای پیامدهای ثانویه در بازوی مصرف یک‌بار در روز LABA/LAM در مقایسه با دارونما به شرح زیر بود: حجم بازدمی اجباری تعدیل‌شده در یک ثانیه (FEV1)؛ MD؛ 0.20 لیتر (95% CI؛ 0.19 تا 0.21، شواهد با قطعیت متوسط)؛ FEV1 با پیک تعدیل‌شده، MD؛ 0.31 لیتر (95% CI؛ 0.29 تا 0.32، شواهد با قطعیت متوسط)؛ و AEهای ناشی از هر علتی، OR: 0.95؛ (95% CI؛ 0.86 تا 1.04؛ شواهد با قطعیت بالا). هیچ مطالعه‌ای داده‌ای را برای تست مسافت طی شده در 6-دقیقه گزارش نکرد. نتایج به‌طور کلی بین زیر-گروه‌ها برای ترکیب‌ها و دوزهای مختلف LABA/LAMA هم‌سو و سازگار بودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.