هدف از انجام این مرور کاکرین چه بود؟
هدف ما پیدا کردن بهترین درمان در دسترس برای پیشگیری از بروز اولین خونریزی از واریس‌های مری (وریدهای بزرگ شده در لوله غذایی (مری)) در افراد مبتلا به اسکار پیشرفته کبدی (سیروز کبدی، یا اسکار مرحله نهایی کبد همراه با عوارض) بود. افراد مبتلا به سیروز و واریس‌های مری با خطر قابل توجهی از خونریزی و مرگ‌ومیر روبه‌رو هستند. بنابراین، درمان چنین افرادی مهم است، اما مزایا و آسیب‌های درمان‌های مختلف در دسترس، در حال حاضر نامشخص هستند. نویسندگان این مرور 66 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمان قرار می‌گیرند) را با هدف یافتن بهترین درمان گردآوری و تجزیهوتحلیل کردند. در طول تجزیهوتحلیل داده‌ها، از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم، که مقایسه فقط دو درمان را در یک زمان امکان‌پذیر می‌کنند. هم‌چنین از تکنیک‌های پیشرفته‌ای استفاده کردیم، که اجازه مقایسه چندین درمان را به‌طور همزمان فراهم می‌کنند («متاآنالیز شبکه‌ای (یا غیر-مستقیم)» اطلاق می‌شود).
تاریخ جست‌وجو در منابع علمی
دسامبر 2019.
پیام‌های کلیدی
ما فقط یک کارآزمایی را پیدا کردیم که بدون نقص انجام شد، و به همین دلیل، عدم-قطعیت بالا تا بسیار بالایی در یافته‌های این مرور وجود دارد. تقریبا از هر پنج شرکت‌کننده مبتلا به سیروز و واریس مری که قبلا هرگز دچار خونریزی نشده و درمان استاندارد را با بتا-بلاکرها دریافت کردند، یک نفر ظرف مدت پنج سال پس از درمان فوت کرد.
منبع تامین مالی پژوهش در 50 کارآزمایی نامشخص بود؛ سازمان‌های تجاری پنج مطالعه را حمایت مالی کردند. هیچ نگرانی در مورد منبع تامین مالی برای 11 کارآزمایی باقی‌مانده وجود نداشت.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
این مرور به بزرگسالان مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی ناشی از علل مختلف و واریس‌های مری، از هر جنسیت، سن، و قومیت، پرداخت، اما هرگز دچار خونریزی از واریس‌های مری نشده بودند. برای پیشگیری از بروز نخستین خونریزی از واریس مری، درمان‌های مختلفی به شرکت‌کنندگان داده شد. نویسندگان، مطالعات انجام شده را روی افرادی که قبلا خونریزی از واریس مری داشته و افرادی که پیوند کبد را انجام داده یا قبلا تحت درمان واریس مری قرار گرفته بودند، از مرور خارج کردند. میانگین سنی شرکت‌کنندگان، در جایی که گزارش شد، بین 40 سال و 63 سال متفاوت بود. این درمان‌ها عبارت بودند از «بتا-بلاکرهای غیر-انتخابی» یا به‌طور ساده «بتا-بلاکرها» (داروهایی که باعث کند شدن عملکرد قلب و کاهش نیروی پمپاژ قلب می‌شوند و در نتیجه فشار داخل عروق خونی را کاهش می‌دهند؛ هم‌چنین باعث افزایش فشار در عروق خونی روده و کاهش میزان خون رسیده به وریدهای مری می‌شوند)، آندوسکوپیک اسکلروتراپی (تزریق عوامل لخته کننده خون به وریدهای بزرگ شده، با کمک لوله کارگذاری شده از طریق دهان)، لیگاسیون با باند واریسی (کارگذاری باندهای الاستیک در اطراف وریدهای منبسط شده با استفاده از لوله کارگذاری شده از طریق دهان) و نیترات‌ها (داروهایی که با بزرگ کردن رگ‌ها باعث کاهش فشار داخل عروق خونی روده می‌شوند). نویسندگان مرور به جمع‌آوری و تجزیهوتحلیل داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر (درصد افراد فوت شده در حداکثر زمان پیگیری)، کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی و غیر-جدی، درصد افرادی که دچار خونریزی، و پیشرفت دیگر عوارض بیماری پیشرفته کبدی شدند، پرداختند.
نتایج اصلی این مرور چه بودند؟
66 مطالعه تعداد نسبتا اندکی را از شرکت‌کنندگان وارد کردند (6653 نفر). شصت مطالعه با 6212 شرکت‌کننده داده‌هایی را برای تجزیهوتحلیل ارائه دادند. دوره پیگیری در مطالعاتی که پیامدهای مورد نظر ما را گزارش کردند، از شش ماه تا پنج سال متغیر بود. این مرور به موارد زیر پی برد:
- تقریبا از هر پنج فرد مبتلا به سیروز و واریس‌های مری (بدون سابقه قبلی خونریزی) که بتا-بلاکر دریافت کردند، یک نفر ظرف مدت پنج سال فوت کرد.
- بتا-بلاکرها، لیگاسیون با باند واریسی، اسکلروتراپی و بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها همگی ممکن است منجر به مرگ‌ومیرهای کمتری نسبت به عدم-درمان شوند.
- لیگاسیون با باند واریسی ممکن است منجر به تعداد بیشتری از عوارض جانبی جدی نسبت به بتا-بلاکرها شود.
- اسکلروتراپی، بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها و بتا-بلاکرها به همراه لیگاسیون با باند واریسی ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری (در صورت کنار هم قرار گرفتن حوادث جانبی جدی و غیر-جدی) نسبت به بتا-بلاکرها شوند.
- بر اساس نتایج یک کارآزمایی کوچک تکی، بتا-بلاکرها به همراه لیگاسیون با باند واریسی ممکن است نسبت به بتا-بلاکرها به‌تنهایی منجر به خونریزی در افراد کمتری شوند.
- نیترات‌ها به‌تنهایی ممکن است نسبت به بتا-بلاکرها به‌تنهایی منجر به بروز خونریزی در افراد بیشتری شوند.
- شواهد نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر مداخلات در مقایسه‌های باقی مانده است.
- هیچ یک از کارآزماییها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند.
نتیجه‌گیری‌های ما چه هستند؟
تجویز بتا-بلاکرها، لیگاسیون با باند واریسی، اسکلروتراپی، و بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها ممکن است میزان مرگ‌ومیر را در مقایسه با عدم-درمان در افراد با واریس‌های مری پُر-خطر در افراد مبتلا به سیروز و سابقه خونریزی کاهش دهند. لیگاسیون با باند واریسی ممکن است منجر بروز به تعداد بیشتری از عوارض جانبی جدی نسبت به بتا-بلاکرها شود. شواهد نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر بتا-بلاکرها در برابر لیگاسیون با باند واریسی بر بروز خونریزی واریسی است. شواهد هم‌چنین نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر مداخلات در اکثر مقایسه‌های باقی‌مانده است. انجام کارآزمایی‌هایی با طراحی خوب در آینده به منظور پیدا کردن بهترین درمان در جهت پیشگیری از بروز اولین اپیزود خونریزی در افراد مبتلا به سیروز و واریس‌های مری مورد نیاز است.
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، بتا-بلاکرها، لیگاسیون با باند واریسی، اسکلروتراپی، و بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها ممکن است در مقایسه با عدم انجام مداخله باعث کاهش مورتالیتی در افراد مبتلا به واریس‌های مری پُر-خطر در افراد مبتلا به سیروز و بدون سابقه قبلی خونریزی شوند. بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، لیگاسیون با باند واریسی ممکن است منجر به بروز تعداد بیشتری از حوادث جانبی جدی نسبت به بتا-بلاکرها شود. شواهد نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر بتا-بلاکرها در برابر لیگاسیون با باند واریسی بر بروز خونریزی واریسی است. شواهد هم‌چنین نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر مداخلات در اکثر مقایسه‌های باقی‌مانده است.
تقریبا 40% تا 95% از افراد مبتلا به سیروز دچار واریس مری هستند. حدود 15% تا 20% از واریس‌های مری در یک تا سه سال پس از تشخیص خونریزی می‌کنند. چندین درمان مختلف برای پیشگیری از بروز خونریزی وجود دارد، از جمله: بتا-بلاکرها (beta-blockers)، اسکلروتراپی آندوسکوپی (endoscopic sclerotherapy)، و لیگاسیون با باند واریسی (variceal band ligation). با این وجود، در مورد مزایا و آسیب‌های فردی و نسبی آنها عدم-قطعیت وجود دارد.
مقایسه مزایا و آسیب‌های درمان‌های مختلف برای پیشگیری از بروز اولین خونریزی واریسی از واریس‌های مری در بزرگسالان مبتلا به سیروز کبدی از طریق یک متاآنالیز شبکه‌ای و رتبه‌بندی درمان‌های مختلف برای پیشگیری از وقوع اولین خونریزی واریسی از واریس‌های مری با توجه به ایمنی و اثربخشی آنها.
برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده درباره افراد مبتلا به سیروز و واریس‌های مری بدون سابقه خونریزی، ما جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزماییها تا دسامبر 2019 پرداختیم.
ما فقط کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (صرف‌نظر از زبان، وضعیت کورسازی، یا وضعیت انتشار) را با حضور بزرگسالان مبتلا به سیروز و واریس مری بدون سابقه خونریزی وارد کردیم. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای را از مرور خارج کردیم که شرکت‌کنندگان آنها سابقه خونریزی از واریس مری داشته و کسانی که قبلا پیوند کبد انجام داده یا پیش از این درمان پروفیلاکتیک برای واریس مری دریافت کردند.
متاآنالیز شبکه‌ای با OpenBUGS را با استفاده از روش‌های بیزی (Bayesian) انجام داده و تفاوت‌های موجود بین درمان‌ها را با استفاده از نسبت‌های خطر (HR)، نسبت‌های شانس (OR)، نسبت‌های میزان (rate ratios)، با 95% بازه‌های قابل قبول (CrI) بر مبنای تجزیهوتحلیل موارد در دسترس، بر اساس راهنمای واحد پشتیبانی از تصمیم‌گیری موسسه ملی سلامت و تعالی مراقبت (National Institute of Health and Care Excellence Decision Support Unit) محاسبه کردیم. مقایسه‌های مستقیم کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را با استفاده از کدها و جزئیات فنی مشابه انجام دادیم.
ما 66 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده (6653 شرکت‌کننده) را در این مرور وارد کردیم. شصت کارآزمایی (6212 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای یک یا چند مقایسه در مرور ارائه کردند. کارآزمایی‌هایی که اطلاعاتی را ارائه دادند شامل افراد مبتلا به سیروز به دلیل اتیولوژی‌های مختلف و افرادی که با خطر بالای خونریزی از واریس‌های مری روبه‌رو بودند. پیگیری در کارآزمایی‌هایی که پیامدها را گزارش کردند از 6 ماه تا 60 ماه متغیر بود. همه کارآزماییها به جز یک مورد، در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند. مداخلات مقایسه شده عبارت بودند از بتا-بلاکرها، عدم مداخله فعال، لیگاسیون با باند واریسی، اسکلروتراپی، بتا-بلاکرها به همراه لیگاسیون با باند واریسی، بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها، نیترات‌ها، بتا-بلاکرها به‌علاوه اسکلروتراپی، و شانت پورتوکاوال (portocaval shunt).
به‌طور کلی، 21.2% از شرکت‌کنندگانی که بتا-بلاکرهای غیر-انتخابی («بتا-بلاکرها») - درمان مرجع (به این دلیل انتخاب شد که شایع‌ترین درمان مقایسه شده در کارآزماییها بود) - را دریافت کردند، در طول 8 تا 60 ماه پیگیری فوت کردند.
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، بتا-بلاکرها، لیگاسیون با باند واریسی، اسکلروتراپی، و بتا-بلاکرها به علاوه نیترات‌ها همگی مورتالیتی کمتری در برابر عدم مداخله فعال (بتا-بلاکرها: HR: 0.49؛ 95% CrI؛ 0.36 تا 0.67؛ مقایسه مستقیم HR: 0.59؛ 95% CrI؛ 0.42 تا 0.83؛ 10 کارآزمایی، 1200 شرکت‌کننده؛ لیگاسیون با باند واریسی: HR: 0.51؛ 95% CrI؛ 0.35 تا 0.74؛ مقایسه مستقیم HR: 0.49؛ 95% CrI؛ 0.12 تا 2.14؛ 3 کارآزمایی، 355 شرکت‌کننده؛ اسکلروتراپی: HR: 0.66؛ 95% CrI؛ 0.51 تا 0.85؛ مقایسه مستقیم HR: 0.61؛ 95% CrI؛ 0.41 تا 0.90؛ 18 کارآزمایی، 1666 شرکت‌کننده؛ بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها: HR: 0.41؛ 95% CrI؛ 0.20 تا 0.85؛ عدم-مقایسه مستقیم) داشتند. هیچ یک از کارآزماییها کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را گزارش نکردند. بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، تعداد حوادث جانبی جدی (تعداد رویدادها) ناشی از لیگاسیون با باند واریسی نسبت به بتا-بلاکرها بیشتر بود (نسبت میزان: 10.49؛ 95% CrI؛ 2.83 تا 60.64؛ 1 کارآزمایی، 168 شرکت‌کننده).
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، تعداد «هرگونه حادثه جانبی (تعداد رویدادها)» با بتا-بلاکرها به همراه نیترات‌ها نسبت به بتا-بلاکرها به‌تنهایی بیشتر بود (OR: 3.41؛ 95% CrI؛ 1.11 تا 11.28؛ 1 کارآزمایی، 57 شرکت‌کننده). براساس شواهدی با قطعیت پائین، حوادث جانبی (تعداد رویدادها) در اسکلروتراپی بیشتر از بتا-بلاکرها (نسبت میزان: 2.49؛ 95% CrI؛ 1.53 تا 4.22؛ مقایسه مستقیم نسبت میزان: 2.47؛ 95% CrI؛ 1.27 به 5.06؛ 2 کارآزمایی، 90 شرکت‌کننده)، و در بتا-بلاکرها به همراه لیگاسیون با باند واریسی بیشتر از بتا-بلاکرها (مقایسه مستقیم نسبت میزان: 1.72؛ 95% CrI؛ 1.08 تا 2.76؛ 1 کارآزمایی، 140 شرکت‌کننده) رخ داد.
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، هر نوع خونریزی واریسی در گروه درمان با بتا-بلاکرها به همراه لیگاسیون با باند واریسی کمتر از بتا-بلاکرها بود (مقایسه مستقیم HR: 0.21؛ 95% CrI؛ 0.04 تا 0.71؛ 1 کارآزمایی، 173 شرکت‌کننده). بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، هر نوع خونریزی واریسی در گروه دریافت کننده نیترات‌ها بیشتر از بتا-بلاکرها رخ داد (مقایسه مستقیم HR: 6.40؛ 95% CrI؛ 1.58 تا 47.42؛ 1 کارآزمایی، 52 شرکت‌کننده).
شواهد نشان دهنده عدم-قطعیت قابل توجهی در مورد تاثیر مداخلات در مقایسه‌های دیگر است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.