چرا بهبود پروسه تشخیص بیماری سل مهم است؟
تخمین زده می‌شود که هر ساله حدود یک میلیون کودک و نوجوان به سل مبتلا شده و حدود 226,000 نفر به دلیل ابتلا به این بیماری جان خود را از دست می‌دهند. سل توسط باکتری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mycobacterium tuberculosis) ایجاد شده و عمدتا ریه‌ها (سل ریوی) را درگیر می‌کند، اگرچه می‌تواند دیگر نقاط بدن را نیز تحت تاثیر قرار دهد (سل خارج-ریوی). علائم و نشانه‌های سل ریوی شامل سرفه، تب، تعریق شبانه و کاهش وزن است. علائم و نشانه‌های سل خارج-ریوی به محل بیماری بستگی دارد. اگر بیماری سل زود تشخیص داده شود و به‌طور موثری درمان شود، تا حد زیادی قابل درمان است.
عدم شناسایی زودهنگام سل (منفی کاذب) ممکن است منجر به تاخیر در تشخیص و درمان، بیماری شدید، و مرگ‌ومیر بیمار شود. تشخیص نادرست سل (مثبت کاذب) ممکن است منجر به اضطراب، درمان غیر-ضروری (که می‌تواند شامل عوارض جانبی دارویی باشد) و احتمال از دست دادن تشخیص‌های جایگزینی شود که نیاز به درمان دارند.
هدف از انجام این مرور چه بود؟
تعیین دقت Xpert Ultra در کودکان مبتلا به نشانه‌های سل برای تشخیص سل ریوی، مننژیت سلی (متاثر بر غشاهای اطراف مغز و طناب نخاعی)، سل غدد لنفاوی (تورم دردناک یک یا چند غده لنفاوی که ساختار لوبیا-شکل دارند و به مبارزه با عفونت کمک می‌کنند)، و مقاومت به ریفامپیسین.
در این مرور چه موضوعی مطالعه شد؟
Xpert Ultra، یک تست سریع توصیه‌شده توسط سازمان جهانی بهداشت است که هم‌زمان بیماری سل و مقاومت به ریفامپیسین (rifampicin) را در بزرگسالان و کودکان دارای نشانه‌های سل تشخیص می‌دهند. ریفامپیسین یک داروی مهم است که برای درمان بیماری سل مورد استفاده قرار می‌گیرد. برای تشخیص سل، نتایج را بر اساس دو معیار مختلف ارزیابی کردیم: کشت سل (روشی که برای رشد باکتری‌ها در محیط‌های غنی از مواد مغذی استفاده می‌شود) و یک تعریف ترکیبی بر اساس نشانه‌ها، اشعه ایکس قفسه سینه، خلط میکروسکوپی (معاینه مخاط و مواد دیگری که از ریه‌ها هنگام سرفه خارج می‌شود زیر میکروسکوپ) و کشت. برای تشخیص مقاومت به ریفامپیسین، نتایج را در برابر تست حساسیت دارویی یا سنجش لاین پروب (line probe assay) (یک تست سریع مبتنی بر آزمایشگاه برای تشخیص باکتری سل) ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی این مرور چه بودند؟
تعداد 14 مطالعه را وارد کردیم. تعداد 335 مجموعه داده (حدود 26,000 شرکت‌کننده) را برای سل ریوی آنالیز کردیم. هیچ مطالعه‌ای را نیافتیم که دقت Xpert Ultra را برای مننژیت سلی یا سل غدد لنفاوی ارزیابی کرده باشد. سه مطالعه دقت Xpert Ultra را برای تشخیص مقاومت به ریفامپیسین ارزیابی کردند.
برای جمعیتی با 1000 کودک:
• از 100 کودکی که در نمونه خلط طبق نتایج کشت، مبتلا به سل ریوی هستند:
- 101 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 26 کودک (26%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 899 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد 25 کودک (3%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 کودکی که در نمونه آسپیراسیون معده (جمع‌آوری ترشحات ریه و دهان از معده) با توجه به نتایج کشت مبتلا به سل ریوی هستند:
- 97 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 27 کودک (28%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 903 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 30 کودک (3%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 کودکی که در نمونه مدفوع طبق نتایج کشت، سل ریوی دارند:
- 74 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 18 کودک (24%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 926 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 44 کودک (5%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 نفری که با توجه به نمونه آسپیراسیون نازوفارنژیال (ترشحات بالای گلو، پشت بینی) بر اساس نتایج کشت، مبتلا به سل ریوی هستند:
- 66 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 22 کودک (33%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 934 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 56 کودک (6%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
Xpert Ultra به دقت مقاومت به ریفامپیسین را تشخیص داد، اما مطالعات کمی وجود داشت و فقط شامل سه کودک مقاوم به ریفامپیسین بودند.
به نتایج این مرور چقدر اطمینان داریم؟
در مورد سل ریوی، نسبتا مطمئن هستیم زیرا مطالعاتی را از کشورهای مختلف وارد کرده و از دو معیار متفاوت استفاده کردیم، اگرچه هیچ کدام کامل نیستند. با این حال، پایه شواهد هنوز محدود است و مطالعات کمی با تعداد اندکی از کودکان برای یکی از انواع نمونه (آسپیراسیون نازوفارنژیال) انجام شد.
برای مقاومت به ریفامپیسین، مطالعات کمی را با تعداد بسیار اندک کودکان مقاوم به ریفامپیسین شناسایی کردیم، بنابراین اعتماد کمتری به نتایج داریم.
نتایج این مرور برای چه کودکانی کاربرد دارد؟
کودکان و نوجوانان (از بدو تولد تا 14 سال) که HIV-مثبت یا HIV-منفی بوده، و علائم یا نشانه‌های سل ریوی را نشان می‌دهند. نتایج هم‌چنین در مورد کودکان مبتلا به پنومونی شدید یا سوء‌تغذیه و نشانه‌های سل صدق می‌کند. در این مرور، هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که دقت Xpert Ultra را برای تشخیص مننژیت سلی یا سل غدد لنفاوی ارزیابی کرده باشد.
کاربردهای این مرور چه هستند؟
نتایج نشان می‌دهند که Xpert Ultra در خلط، آسپیراسیون معده، مدفوع و آسپیراسیون نازوفارنژیال، روشی دقیق برای تشخیص سل ریوی و مقاومت به ریفامپیسین در کودکان است.
هنگام استفاده از Xpert Ultra در خلط، آسپیراسیون معده، مدفوع و آسپیراسیون نازوفارنژیال، خطر عدم-تشخیص سل ریوی (تائید شده توسط کشت) کم است، و این نشان می‌دهد که فقط تعداد کمی از کودکان درمان نخواهند شد. خطر تشخیص نادرست ابتلای کودک به سل ریوی اندکی بیشتر است. این امر ممکن است منجر به دریافت درمان غیر-ضروری در برخی از این کودکان شود.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور، مطالعه قبلی ما را به‌روز می‌کند و دربرگیرنده شواهدی است که تا 9 مارچ 2021 منتشر شدند.
به این نتیجه رسیدیم که حساسیت Xpert Ultra بسته به نوع نمونه متفاوت است، خلط بالاترین حساسیت را دارد و پس از آن آسپیراسیون معده و مدفوع قرار دارند. آسپیراسیون نازوفارنژیال کمترین حساسیت را نشان داد. ویژگی Xpert Ultra در برابر استانداردهای مرجع میکروبیولوژیکی و کامپوزیتی بالا بود. با این حال، پایه شواهد هنوز محدود است و یافته‌ها ممکن است غیر-دقیق بوده و بر اساس محیط مطالعه متفاوت باشند. اگرچه Xpert Ultra را برای تشخیص مقاومت به ریفامپیسین دقیق یافتیم، نتایج بر اساس تعداد بسیار کمی از مطالعات بنا شده که فقط شامل سه کودک مبتلا به مقاومت به ریفامپیسین بودند. بنابراین، یافته‌ها باید با احتیاط تفسیر شوند. یافته‌های ما از استفاده از Xpert Ultra به عنوان یک تشخیص مولکولی سریع اولیه در کودکانی که از نظر سل ارزیابی می‌شوند، حمایت می‌کند.
تخمین زده می‌شود که هر ساله حدود یک میلیون کودک و نوجوان به سل مبتلا شده و حدود 226,000 نفر از این تعداد جان خود را از دست می‌دهند. Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) یک تست تشخیصی سریع مولکولی توصیه‌شده توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) است که به‌طور هم‌زمان کمپلکس مایکوباکتریوم توبرکلوزیس و مقاومت به ریفامپیسین را تشخیص می‌دهد. پیش از این یک مرور کاکرین را در مورد «آزمایش‌های Xpert MTB/RIF و Xpert MTB/RIF Ultra برای تشخیص بیماری سل و مقاومت به ریفامپیسین در کودکان» منتشر کردیم. مرور فعلی، شواهد مربوط به دقت تشخیصی Xpert Ultra را در کودکانی که فرض می‌شود مبتلا به بیماری سل هستند، به‌روز می‌کند. بخش‌هایی از این به‌روزرسانی مرور، راهنمای به‌روز شده WHO در سال 2022 در مورد مدیریت درمانی سل در کودکان و نوجوانان بود.
ارزیابی دقت تشخیصی Xpert Ultra برای تشخیص: سل ریوی، مننژیت سلی، سل غدد لنفاوی، و مقاومت به ریفامپیسین، در کودکان مبتلا به سل احتمالی.
اهداف ثانویه
• بررسی منابع بالقوه ناهمگونی در تخمین‌های دقت تست. برای تشخیص سل، عواملی را مانند سن، کوموربیدیتی (HIV، پنومونی شدید و سوء‌تغذیه شدید)، و نوع نمونه را به عنوان منابع بالقوه در نظر گرفتیم.
خلاصه کردن فراوانی نتایج Xpert Ultra trace.
تا 9 مارچ 2021، پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، MEDLINE؛ Embase؛ سه بانک اطلاعاتی دیگر، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی را بدون اعمال محدودیت زبانی، جست‌وجو کردیم.
مطالعات مقطعی (cross-sectional) و کوهورت و کارآزمایی‌های تصادفی‌‌سازی شده‌ای که به ارزیابی Xpert Ultra در کودکان کمتر از 15 سال HIV-مثبت و HIV-منفی پرداختند. مطالعات در حال انجامی را گنجاندیم که به ما در بررسی اهداف مرور کمک کردند. مطالعاتی را وارد کردیم که به ارزیابی خلط، ترشحات معده، مدفوع، نمونه‌های نازوفارنژیال (سل ریوی)، مایع مغزی‌نخاعی (مننژیت سلی)، و آسپیراسیون با سوزن نازک یا بیوپسی از بافت از طریق جراحی (سل غدد لنفاوی) پرداختند. برای تشخیص سل، استانداردهای مرجع شامل استاندارد مرجع میکروبیولوژیکی (کشت) یا ترکیبی از آنها بودند؛ برای مدفوع، از تست Xpert Ultra نیز استفاده کردیم که روی یک نمونه تنفسی معمولی انجام شد. برای تشخیص مقاومت به ریفامپیسین، استانداردهای مرجع شامل تست حساسیت دارویی یا MTBDR plus بودند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، و با استفاده از ابزار QUADAS-2، کیفیت روش‌شناسی (methodology) را با توجه به قضاوت خطر سوگیری (bias) به‌طور جداگانه برای شرایط هدف و استاندارد مرجع ارزیابی کردند. برای هر یک از شرایط هدف، از مدل دو-متغیره (bivariate model) برای تخمین خلاصه حساسیت (sensitivity) و ویژگی (specificity) با 95% فواصل اطمینان (CIs) استفاده کردیم. تمام آنالیزها را بر اساس نوع استاندارد مرجع طبقه‌بندی کردیم. فراوانی نتایج Xpert Ultra trace را خلاصه کردیم؛ trace نشان‌دهنده تشخیص مقدار بسیار کم DNA مایکوباکتریوم توبرکلوزیس است. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
تعداد 14 مطالعه (11 مطالعه جدید از زمان مرور قبلی) را شناسایی کردیم. برای تشخیص سل ریوی، 335 مجموعه داده (25,937 شرکت‌کننده) برای آنالیز در دسترس بودند. هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که دقت Xpert Ultra را برای مننژیت سلی یا سل غدد لنفاوی ارزیابی کرده باشد. سه مطالعه Xpert Ultra را برای تشخیص مقاومت به ریفامپیسین ارزیابی کردند. ده مطالعه (71%) در کشورهایی انجام شدند که بر اساس طبقه‌بندی WHO، بار (burden) بالای سل داشتند. به‌طور کلی، خطر سوگیری پائین بود.
تشخیص سل ریوی
خلط، 5 مطالعه
خلاصه حساسیت Xpert Ultra که با توجه به نتیجه کشت تائید شد، 75.3% (95% CI؛ 64.3 تا 83.8؛ 127 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) و ویژگی آن 97.1% (95% CI؛ 94.7 تا 98.5؛ 1054 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) بود.
آسپیراسیون معده، 7 مطالعه
خلاصه حساسیت Xpert Ultra که از طریق کشت تائید شد، برابر با 70.4% (95% CI؛ 53.9 تا 82.9؛ 120 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ویژگی آن معادل 94.1% (95% CI؛ 84.8 تا 97.8؛ 870 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) بود.
مدفوع، 6 مطالعه
خلاصه حساسیت Xpert Ultra که از طریق کشت تائید شد، 56.1% (95% CI؛ 39.1 تا 71.7؛ 200 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و ویژگی آن 98.0% (95% CI؛ 93.3 تا 99.4؛ 1232 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) بود.
آسپیراسیون نازوفارنژیال، 4 مطالعه
خلاصه حساسیت Xpert Ultra که از طریق کشت تائید شد، 43.7% (95% CI؛ 26.7 تا 62.2؛ 46 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و ویژگی آن 97.5% (95% CI؛ 93.6 تا 99.0؛ 489 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) بود.
حساسیت Xpert Ultra در برابر یک کامپوزیت، کمتر از استاندارد مرجع کشت برای همه انواع نمونه، به غیر از آسپیراسیون نازوفارنژیال، بود، در حالی که ویژگی در برابر هر دو استاندارد مرجع مشابه بود.
تفسیر نتایج
در یک فرضیه، برای جمعیتی با 1000 کودک:
• از 100 کودک که با توجه به نمونه خلط (از طریق کشت) مبتلا به سل ریوی هستند:
- 101 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 26 کودک (26%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 899 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد 25 کودک (3%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 کودکی که در آسپیراسیون معده (از طریق کشت) سل ریوی دارند:
- 123 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 53 کودک (43%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 877 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 30 کودک (3%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 کودکی که با توجه به نمونه مدفوع (از طریق کشت) مبتلا به سل ریوی هستند:
- 74 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 18 کودک (24%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 926 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 44 کودک (5%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
• از 100 کودکی که با توجه به آسپیراسیون نازوفارنژیال (از طریق کشت) سل ریوی دارند:
- 66 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra مثبت خواهند بود و از این تعداد، 22 کودک (33%) سل ریوی ندارند (مثبت کاذب)؛ و
- 934 کودک دارای نتیجه Xpert Ultra منفی خواهند بود و از این تعداد، 56 کودک (6%) مبتلا به سل هستند (منفی کاذب).
تشخیص مقاومت به ریفامپیسین
حساسیت تست Xpert Ultra معادل 100% (3 مطالعه، 3 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و ویژگی آن معادل 97% تا 100% (3 مطالعه، 128 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد.
نتایج trace
نتایج Xpert Ultra trace که طبق استانداردهای WHO در کودکان مثبت تلقی می‌شد، شایع بود. با وجود فراوانی نتایج trace، ویژگی Xpert Ultra در کودکان بالا باقی ماند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.