چرا بهبود تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q در گلیوما مهم است؟
گلیوما (glioma) نوعی تومور (سرطان) مغزی است. این بیماری انواع مختلفی دارد که در مواد ژنتیکی آنها تغییرات متفاوتی به چشم می‌خورد. یکی از تغییرات احتمالی ژنتیکی، از دست دادن بخشی از دو کروموزوم از 23 کروموزوم ما است. هنگامی که هر دو بخش خاص از کروموزوم 1 و یک قسمت خاص از کروموزوم 19 از دست رفته باشد، تحت عنوان «حذف هم‌زمان 1p/19q» شناخته می‌شود. حذف هم‌زمان 1p/19q برای تشخیص نوعی از گلیوما تحت عنوان«اولیگودندروگلیوما» (oligodendroglioma) استفاده می‌شود. وجود حذف هم‌زمان 1p/19q هم‌چنین می‌تواند به ما بگوید که یک بیمار مبتلا به گلیوما چه مدت ممکن است زنده بماند و بهترین دارو برای درمان آن بیمار کدام است.
هدف از انجام این مرور چیست؟
ما می‌خواستیم بدانیم که دقیق‌ترین و مقرون‌به‌صرفه‌ترین راه برای شناسایی حذف هم‌زمان 1p/19q در گلیوما چیست.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
این مرور همه روش‌ها را برای تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q بررسی و مقایسه کرد که بر اساس دئوکسی‌ریبونوکلئیک اسید ((deoxyribonucleic acid; DNA)، حاوی اطلاعاتی برای رشد، بقا و تکثیر ارگانیسم) تومور است. این روش‌ها شامل تست‌هایی به نام FISH و CISH هستند که به‌طور مستقیم روی بافت تومور انجام شده و تعدادی تست دیگر که بر اساس DNA استخراج شده از بافت تومور انجام می‌شوند، از جمله: LOH مبتنی بر PCR؛ PCR در زمان واقعی، MLPA، آرایه SNP، آرایه CGH و NGS. هیچ یک از این تست‌ها کامل نیستند، بنابراین هیچ «استاندارد طلایی» برای مقایسه آنها وجود ندارد. دو تست بسیار شایع (FISH و LOH مبتنی بر PCR) به عنوان بهترین تست‌های مرجع موجود برای بررسی دیگر تست‌ها مورد استفاده قرار گرفتند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
تعداد 53 مطالعه را یافتیم. اکثر تست‌ها در شناسایی نمونه‌هایی از حذف هم‌زمان 1p/19q عملکرد خوبی داشتند (به این معنی که تست‌هایی با «حساسیت» خوب بودند) که توسط هر یک از دو تست شایع شناسایی شده بودند. با این حال، تفاوت‌هایی در میزان توانایی تست‌ها برای منتفی دانستن حذف هم‌زمان 1p/19q در زمانی که به نظر نمی‌رسید وجود داشته باشد، وجود داشت («ویژگی» تست). آرایه‌های NGS و SNP در این مورد، وقتی که در مقابل FISH به عنوان تست مرجع در نظر گرفته شد، بهتر عمل کردند (یعنی نتایج «مثبت کاذب» کمتری داشتند). هزینه هر تشخیص صحیح برای MLPA کمترین بود، اگرچه این یافته قطعی نبود زیرا مقدار شواهد اندک بود.
نتایج به دست آمده از مطالعات در این مرور تا چه اندازه قابل اطمینان هستند؟
اطمینان ما به شواهد در سطح پائین یا بسیار پائین بود، زیرا مطالعات کمی برای اکثر تست‌ها انجام شده و تقریبا برای همه مطالعات محدودیت‌هایی وجود داشت. به‌طور مشابه، به دلیل تعداد نسبتا کم مطالعات، آنالیز اقتصادی باید با احتیاط تفسیر شود.
نتایج این مرور برای چه کسانی کاربرد دارد؟
تصور می‌شد روش‌هایی که تست‌ها انجام می‌شدند، نشان‌دهنده نحوه عملکرد آنها در بالین بود. با این حال، بسیاری از مطالعات شامل افرادی با انواع خاصی از گلیوما بودند، بنابراین نتایج ممکن است نماینده همه افراد مبتلا به گلیوما نباشند.
کاربردهای این مرور چه هستند؟
شواهد محدود نشان می‌دهد که در حال حاضر تکنیک‌های مورد استفاده حساسیت خوبی برای تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q دارند. زمانی که FISH استاندارد مرجع باشد، ممکن است آرایه‌های NGS و SNP از ویژگی بالاتری برخوردار باشند، اما به بهای هزینه بیشتری در هر تست.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
جدیدترین جست‌وجوی ما برای یافتن مطالعات به آگوست سال 2019 برمی‌گردد.
در مرور ما، به نظر می‌رسید که بیشتر تکنیک‌ها (به جز بندینگ-G) حساسیت خوبی (منفی‌های کاذب کمتر) برای تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q در گلیوما در برابر FISH و LOH مبتنی بر PCR به عنوان استاندارد مرجع دارند. با این حال، قطعیت شواهد را برای همه تست‌ها در سطح پائین یا بسیار پائین ارزیابی کردیم. با هر دو آرایه NGS و SNP دارای ویژگی بالا (مثبت‌های کاذب کمتر) برای حذف هم‌زمان 1p/19q، زمانی که در مقابل FISH به عنوان استاندارد مرجع در نظر گرفته می‌شود، وجود تفاوت‌های احتمالی در ویژگی امکان‌پذیر بود. نتایج آنالیز اقتصادی به دلیل تعداد کم مطالعات باید با احتیاط تفسیر شود.
حذف کامل هر دو بازوی کوتاه کروموزوم 1 (1p) و بازوی بلند کروموزوم 19 (19q) که به حذف هم‌زمان 1p/19q معروف است، نوعی جهش است که می‌تواند در گلیوما (gliomas) رخ دهد. این وضعیت در نوعی از گلیوما به نام اولیگودندروگلیوما (oligodendroglioma) و همتای درجه بالاتر آن به نام آناپلاستیک الیگودندروگلیوما (anaplastic oligodendroglioma) رخ می‌دهد. تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q در گلیوما مهم است زیرا، همراه با جهش دیگری در آنزیمی به نام ایزوسیترات دهیدروژناز (isocitrate dehydrogenase)، برای تشخیص اولیگودندروگلیوما الزامی است. وجود حذف هم‌زمان 1p/19q هم‌چنین نشان دهنده پیش‌آگهی بیمار و پیش‌بینی بهترین درمان دارویی است. دو تست اصلی مورد استفاده عبارتند از: هیبریداسیون فلورسنت در محل (fluorescent in situ hybridisation; FISH) و سنجش از دست رفتن هتروزیگوسیتی (loss of heterozygosity; LOH) مبتنی بر واکنش زنجیره‌ای پلیمراز (polymerase chain reaction; PCR) (هم‌چنین تحت عنوان مارکرهایی به نام توالی‌های پشت سر هم کوتاه (short tandem repeat) مبتنی بر PCR یا آنالیز میکروساتلیت (microsatellite analysis) شناخته می‌شود). تست‌های دیگری نیز در دسترس قرار دارند. هیچ یک از تست‌ها کامل نیستند، اگرچه انتظار می‌رود LOH مبتنی بر PCR حساسیت بسیار بالایی داشته باشد.
هدف از این مرور، تخمین حساسیت و ویژگی و هزینه-اثربخشی تکنیک‌های مختلف مبتنی بر دئوکسی‌ریبونوکلئیک اسید (deoxyribonucleic acid; DNA) برای تعیین وضعیت حذف هم‌زمان 1p/19q در گلیوما بود.
ما MEDLINE؛ Embase و BIOSIS را تا جولای 2019 جست‌وجو کردیم. هیچ محدودیتی بر اساس زبان یا تاریخ انتشار وجود نداشت. به دنبال مطالعات ارزیابی اقتصادی از نتایج این جست‌وجو و با استفاده از بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی خدمات سلامت ملی (National Health Service Economic Evaluation Database) بودیم.
مطالعات مقطعی را شامل بزرگسالان مبتلا به گلیوما یا هر زیر-گروهی از گلیوما، و ارائه‌دهنده داده‌های خام یا جدول‌های متقاطع از دو یا چند تست مبتنی بر DNA برای بررسی حذف هم‌زمان 1p/19q، وارد کردیم. هم‌چنین به دنبال ارزیابی اقتصادی این تست‌ها بودیم.
از پروسیجرهای استاندارد توصیف شده در کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای دقت تست تشخیصی پیروی کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین/چکیده‌ها/متون کامل را غربالگری کرده، داده‌ها را استخراج کرده، و ارزیابی‌های قابلیت کاربرد و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از QUADAS-2 انجام دادند. متاآنالیزها با استفاده از مدل خلاصه سلسله مراتبی ROC برای تخمین و مقایسه دقت تست انجام شدند. از FISH و LOH مبتنی بر PCR به عنوان استانداردهای مرجع جایگزین برای بررسی نحوه مقایسه تست‌ها با تست‌های شایع استفاده کرده، و یک آنالیز کلاس نهفته (latent class) را برای مقایسه FISH و LOH مبتنی بر PCR انجام دادیم. یک مدل اقتصادی را برای ارزیابی هزینه-اثربخشی ساختیم.
تعداد 53 مطالعه را وارد مرور کردیم که به بررسی موارد زیر پرداختند: LOH مبتنی بر PCR؛ FISH، آرایه (array) پلی‌مورفیسم تک-نوکلئوتیدی (single nucleotide polymorphism; SNP)، توالی‌یابی نسل جدید (next-generation sequencing; NGS)، هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای (comparative genomic hybridisation; CGH)، هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای بر پایه آرایه (array comparative genomic hybridisation; aCGH)، تکثیر پروب وابسته به الحاق چندتایی (multiplex-ligation-dependent probe amplification; MLPA)؛ PCR در زمان واقعی (real-time PCR)، هیبریداسیون کروموژنیک درجا (chromogenic in situ hybridisation; CISH)، طیف‌سنجی جرمی (mass spectrometry; MS)، آنالیز پلی‌مورفیسم طول قطعه محدود کننده (restriction fragment length polymorphism; RFLP)؛ بندینگ G (یا G-banding)؛ آرایه متیلاسیون و نانواسترینگ (NanoString). خطر سوگیری فقط برای یک مطالعه در سطح پائین بود؛ اکثر آنها نگرانی‌هایی را در مورد نحوه انتخاب بیماران یا در مورد داده‌های ازدست‌رفته داشتند. در مورد بسیاری از مطالعات نگرانی‌هایی در مورد قابلیت کاربرد تست داشتیم زیرا فقط بیمارانی با زیر-گروه‌های خاص گلیوما وارد شدند. تعداد 1520 شرکت‌کننده در آنالیزهایی با استفاده از FISH به عنوان مرجع، 1304 شرکت‌کننده در آنالیزهای شامل LOH مبتنی بر PCR به عنوان مرجع و 262 شرکت‌کننده در آنالیز مقایسه‌های بین روش‌های حاصل از مطالعات غیر از FISH یا LOH مبتنی بر PCR مشارکت کردند.
اکثر شواهد مربوط به مقایسه FISH با LOH مبتنی بر PCR بود (15 مطالعه، 915 شرکت‌کننده): LOH مبتنی بر PCR حدود 94% از حذف‌های هم‌زمان تائید شده را با FISH؛ (95% فاصله معتبر (CrI)؛ 83% تا 98%) و FISH حدود 91% (CrI؛ 78% تا 97%) از حذف‌های هم‌زمان تائید شده را توسط LOH مبتنی بر PCR شناسایی کرد. از تومورهایی که حذف کروموزوم در آنها توسط FISH تائید نشد، 94% (CrI؛ 87% تا 98%) حذف بر اساس تشخیص LOH مبتنی بر PCR داشتند، و از آنهایی که حذف کروموزوم در آنها توسط LOH مبتنی بر PCR تائید نشد، 96% (CrI؛ 90% تا 99%) حاوی حذف با تشخیص FISH بودند. آنالیز کلاس نهفته نشان داد که LOH مبتنی بر PCR ممکن است کمی دقیق‌تر از FISH مبتنی بر PCR باشد. به نظر می‌رسید که اکثر تکنیک‌های دیگر برای تشخیص حذف هم‌زمان 1p/19q، زمانی که FISH یا LOH مبتنی بر PCR به عنوان استاندارد مرجع در نظر گرفته شدند، حساسیت بالایی داشتند (یعنی نتایج منفی کاذب کمی تولید کردند)، اگرچه شواهد محدودی وجود داشت. اندیکاسیون‌هایی از تفاوت در ویژگی (نرخ مثبت-کاذب) با برخی تکنیک‌ها دیده شد. هر دو آرایه NGS و SNP هنگامی که در برابر FISH به عنوان استاندارد مرجع در نظر گرفته شدند، ویژگی بالایی داشتند (NGS: 6 مطالعه؛ 243 شرکت‌کننده؛ SNP: 6 مطالعه، 111 شرکت‌کننده)، اگرچه قطعیت شواهد را در سطح پائین یا بسیار پائین ارزیابی کردیم. هم‌چنین آرایه NGS و SNP زمانی که LOH مبتنی بر PCR به عنوان استاندارد مرجع در نظر گرفته شد، ویژگی بالایی داشتند، اگرچه با عدم-قطعیت بسیار بیشتری همراه بود زیرا این نتایج بر مطالعات کمتری بنا شدند (فقط یک مطالعه با 49 شرکت‌کننده برای آرایه NGS و دو مطالعه با 33 شرکت‌کننده برای آرایه SNP).
زمانی که LOH مبتنی بر PCR استاندارد مرجع بود، بندینگ-G، حساسیت و ویژگی پائینی را نشان داد. اگرچه زمانی که FISH و LOH مبتنی بر PCR به عنوان استاندارد مرجع در نظر گرفته شدند، MS حساسیت و ویژگی بسیار بالایی داشت، این نتایج فقط بر اساس یک مطالعه با شرکت‌کنندگان اندک به دست آمدند. PCR در زمان واقعی هم‌چنین ویژگی بالایی با FISH به عنوان استاندارد مرجع نشان داد، هرچند فقط دو مطالعه شامل 40 شرکت‌کننده وجود داشت.
در این زمینه ارزیابی‌های اقتصادی مرتبطی را پیدا نکردیم. مدل اقتصادی ما با استفاده از FISH به عنوان استاندارد مرجع پیشنهاد می‌کند که تست بهینه‌سازی منابع بستگی به این دارد که کدام معیار دقت تشخیصی مهم‌تر است. اگر جامعه مایل به پرداخت 1000 پوند (GBP) یا کمتر برای تشخیص مثبت واقعی باشد، با FISH به عنوان استاندارد مرجع، MLPA احتمالا هزینه-اثربخش خواهد بود. با این حال، با افزایش مقدار ارزش قرار داده شده روی یک مثبت واقعی، CISH هزینه-اثربخش‌تر بود. هنگامی که معیار پیامد به تشخیص منفی واقعی یا تشخیص صحیح تغییر یافت، یافته‌ها متفاوت شدند. زمانی که LOH مبتنی بر PCR به عنوان استاندارد مرجع استفاده شد، MLPA احتمالا برای تمام معیارهای دقت تشخیصی در مقادیر حد آستانه پائین‌تر برای تمایل به پرداخت، هزینه-اثربخش بود. با این حال، با افزایش مقادیر حد آستانه، هیچ یک از تست‌ها به وضوح هزینه-اثربخش تلقی نمی‌شوند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.