سوال مطالعه مروری
آیا استفاده از سلول‌های مغز استخوان برای درمان کاردیومیوپاتی غیر-ایسکمیک دیلاته (dilated cardiomyopathy; DCM) بی‌خطر و موثر هستند؟
پیشینه
DCM عبارت است از اختلال در عضله قلب با اتساع قلب (عضله قلب کشیده می‌شود) و اختلال در انقباض، در غیاب فشار خون بالا، آسیب‌دیدگی یا بیماری دریچه‌های قلب، یا بیماری قلبی موجود هنگام تولد یا مربوط به انفارکتوس میوکارد (حمله قلبی). استاندارد فعلی درمان مبتنی است بر داروها و دستگاه‌های قلبی. با این حال، DCM هنوز یکی از علل اصلی پیوند قلب در بزرگسالان به حساب می‌آید.
سلول‌های بنیادی، سلول‌های خاصی هستند که در مغز استخوان تولید شده و می‌توانند به انواع مختلف سلول تبدیل شوند. ارائه سلول‌های بنیادی به‌طور مستقیم به عضله قلب به عنوان یک درمان جایگزین برای کاهش یا توقف وخامت بیشتر عملکرد قلب در افراد مبتلا به DCM پیشنهاد شده است.
ویژگی‌های مطالعه
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای ((randomized controlled trials; RCTs)؛ مطالعات بالینی که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) را انتخاب کردیم که اینفیوژن سلول‌های بنیادی مشتق از مغز استخوان را به عضله قلب با درمان مراقبت معمول (کنترل) در افراد مبتلا به DCM مقایسه کردند. چندین بانک اطلاعاتی را برای یافتن کارآزمایی‌های منتشر شده تا 10 نوامبر 2020 جست‌وجو کردیم.
تعداد 13 مورد RCT را شامل 762 شرکت‌کننده (452 نفر برای دریافت درمان سلول بنیادی و 310 نفر برای کنترل) وارد کردیم. این کارآزمایی‌ها شامل افرادی با نشانه‌های شدید ایسکمیک (به دنبال حمله قلبی) و DCM غیر-ایسکمیک بودند. فقط داده‌های مربوط به DCM غیر-ایسکمیک را انتخاب کردیم.
این مطالعات به طور میانگین 60 فرد حدود 45 تا 58.5 ساله را وارد کردند که 50% تا 89% از افراد هر کارآزمایی را مردان تشکیل می‌دادند. پس از درمان، شرکت‌کنندگان به مدت شش ماه تا پنج سال، بیشتر آنها به مدت یک سال، مورد ارزیابی قرار گرفتند. یک مطالعه بودجه خصوصی دریافت کرد در حالی که هفت مطالعه دیگر بودجه عمومی یا دولتی، دو مطالعه بودجه غیر-انتفاعی دریافت کردند و چهار مطالعه نیز در این زمینه اطلاعاتی را گزارش نکردند.
نتایج کلیدی
SCT در برابر کنترل: شواهدی با کیفیت بسیار پائین نشان‌دهنده عدم-قطعیت در مورد مورتالیتی، عوارض پروسیجرال، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و ظرفیت ورزش است. شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که SCT ممکن است بدتر شدن عملکرد قلب را اندکی بهبود ببخشد و ممکن است خطر ضربان قلب غیر-طبیعی را در افراد مبتلا به DCM افزایش ندهد. هیچ مطالعه‌ای پیامدهای مرتبط دیگر را مانند حوادث جانبی عمده قلبی گزارش نکرد.
STC به علاوه سیتوکین در برابر کنترل: شواهدی با کیفیت بسیار پائین عدم-قطعیت در مورد مورتالیتی نشان می‌دهد. شواهدی با کیفیت پائین نشان می‌دهد که SCT به همراه سیتوکین ممکن است کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را افزایش ندهد، اما می‌تواند ظرفیت ورزش و برخی معیارهای فیزیولوژیکی مربوط به عملکرد قلب را بهبود ببخشد (اگرچه مشخص نیست که این پیامدها تا چه حد با مزایای بالینی مرتبط برای بیماران همراه است). از این رو، نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. وجود شواهدی با کیفیت بسیار پائین عدم-قطعیت را در مورد عوارض پروسیجرال منعکس می‌کند. هیچ مطالعه‌ای حوادث جانبی عمده قلبی یا ضربان غیر-طبیعی قلب را گزارش نکرد.
با توجه به تعداد محدودی از مطالعات، ما نتوانستیم تجزیه‌وتحلیل‌هایی را انجام دهیم تا مشخص شود کدام ویژگی‌های خاص SCT و ویژگی‌های بالینی بیماران با نتایج بهتری مرتبط هستند. بنابراین، انجام پژوهش بیشتری برای تعیین نقش SCT در درمان DCM و شناسایی موثرترین درمان‌ها مورد نیاز است.
کیفیت شواهد
شواهد موجود در این مرور به دلیل کم بودن تعداد رویدادها، مشابه نبودن نتایج در طول مطالعات، خطر سوگیری (bias) و مسائل مربوط به طراحی مطالعه از کیفیت پائین تا بسیار پائین برخوردار است. علاوه بر این، محدودیت‌های موجود در گزارش‌دهی اکثر مطالعات، دستیابی و استفاده از اطلاعات را برای نتیجه‌گیری‌های واضح‌تر دشوار کرد.
ما مطمئن نیستیم که SCT در افراد مبتلا به DCM خطر مورتالیتی به هر علتی و عوارض پروسیجرال را کاهش می‌دهد، HRQoL را بهبود می‌بخشد و وضعیت عملکرد (ظرفیت ورزش) را بهتر می‌کند یا خیر. SCT ممکن است کلاس عملکردی (NYHA) را در مقایسه با مراقبت معمول (عدم انجام سلول-درمانی) بهبود ببخشد.
به‌طور مشابه، در مقایسه با G-CSF، ما هم‌چنین مطمئن نیستیم که SCT در افراد مبتلا به DCM، خطر مورتالیتی به هر علتی را کاهش می‌دهد یا خیر، اگرچه برخی از مطالعات درون این مقایسه تاثیر مطلوبی را مشاهده کردند که باید با احتیاط تفسیر شود. SCT ممکن است HRQoL را بهبود نبخشد اما می‌تواند وضعیت عملکرد (ظرفیت ورزش) را تا حدودی بهبود ببخشد. وجود شواهدی با کیفیت بسیار پائین عدم-قطعیت را در مورد عوارض پروسیجرال منعکس می‌کند. این نتایج نشان‌دهنده تاثیرات مفید SCT هستند، اگرچه به دلیل قطعیت بسیار پائین شواهد نامطمئن هستند، اما تاثیرات مطلوبی بر برخی معیارهای فیزیولوژیکی عملکرد قلب دارند.
در حال حاضر، موثرترین روش تجویز SCT و جمعیتی که می‌تواند بیشترین مزیت را ببرد، نامشخص است. بنابراین، منطقی به نظر می‌رسد که استفاده از SCT در افراد مبتلا به DCM محدود به مراکز پژوهش‌های بالینی باشد. نتایج مطالعات در حال انجام احتمالا این نتیجه‌گیری‌ها را تغییر می‌دهند.
درمان سلول بنیادی (stem cell therapy; SCT) به عنوان یک روش درمانی جایگزین برای کاردیومیوپاتی دیلاته (dilated cardiomyopathy; DCM) پیشنهاد شده، با این وجود اثربخشی آن هم‌چنان قابل بحث است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) SCT در بزرگسالان مبتلا به DCM غیر-ایسکمیک.
برای یافتن کارآزمایی‌های مرتبط در نوامبر 2020 به جست‌وجو در CENTRAL در کتابخانه کاکرین، MEDLINE و Embase پرداختیم. دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را نیز در ماه می 2020 جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (RCT) که سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز را با عدم استفاده از آنها در بزرگسالان مبتلا به DCM غیر-ایسکمیک مقایسه کردند، جزو مطالعات واجد شرایط بودند. مداخلات هم‌زمان مانند تجویز عوامل تحریک‌کننده سلول بنیادی را نیز وارد کردیم. با توجه به مداخله مقایسه‌ای، مطالعات در سه گروه طبقه‌بندی و تجزیه‌وتحلیل شدند: عدم مداخله/دارونما (placebo)، موبیلیزاسیون سلولی (cell mobilization) با سیتوکین‌ها (cytokines)، یا شیوه‌ای متفاوت از SCT.
دو مقایسه اول (عدم استفاده از سلول در گروه کنترل) برای ارزیابی اثربخشی SCT در نظر گرفته شد در حالی که مقایسه سوم (حالت متفاوتی از SCT) به منظور تکمیل مرور با استقاده از اطلاعات مربوط به بی‌خطری و دیگر اطلاعات بالقوه مفید برای درک بهتر تاثیرات SCT انجام شد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، تمامی منابع را از نظر واجد شرایط بودن بررسی کرده، کیفیت کارآزمایی را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. با استفاده از متاآنالیزهای اثرات تصادفی (random-effect)، یک سنجش کمّی (quantitative evaluation) را از داده‌ها انجام دادیم. ناهمگونی را با استفاده از آماره I² ارائه دادیم. ما نتوانستیم تاثیر بالقوه اصلاح‌کننده‌ها را از طریق تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه بررسی کنیم، زیرا به دلیل کم بودن تعداد کارآزمایی‌های موجود اطلاعاتی به دست نیامد. قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. جداول خلاصه‌ای از یافته‌ها را با استفاده از GRADEpro GDT ایجاد کردیم. خلاصه یافته‌های خود را بر مورتالیتی به هر علتی، بی‌خطری مداخله، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، وضعیت عملکرد، و حوادث جانبی قلبی‌عروقی ماژور متمرکز کردیم.
تعداد 13 مورد RCT را شامل 762 شرکت‌کننده (452 نفر برای سلول-درمانی و 310 نفر برای کنترل) وارد کردیم. فقط یک مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری در همه حوزه‌ها قرار داشت. نواقص زیادی در مقالات وجود داشت که امکان ارزیابی دقیق خطر سوگیری (bias) را در بسیاری از حوزه‌ها فراهم نمی‌کرد. با توجه به ماهیت مداخله، منبع اصلی سوگیری احتمالی عدم کورسازی شرکت‌کنندگان (سوگیری عملکرد) بود. اغلب، فرمت داده‌های پیوسته موجود برای استفاده در متاآنالیز ایده‌آل نبود و ما را مجبور می‌کرد تا به دنبال استراتژی‌هایی برای تبدیل داده‌ها به فرمت قابل استفاده باشیم.
ما مطمئن نیستیم که SCT مورتالیتی به هر علتی را در افراد مبتلا به DCM در مقایسه با عدم مداخله/دارونما (میانگین دوره پیگیری 12 ماه) کاهش می‌دهد یا خیر (خطر نسبی (RR): 0.84؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.54 تا 1.31؛ I² = 0%؛ 7 مطالعه، 361 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که SCT خطر عوارض پروسیجرال مرتبط با تزریق سلول در افراد مبتلا به DCM را افزایش می‌دهد یا خیر (داده‌ها تجمیع نشدند؛ 7 مطالعه؛ 361 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که SCT باعث بهبود HRQoL (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.62؛ 95% CI؛ 0.01 تا 1.23؛ I² = 72%؛ 5 مطالعه، 272 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و ظرفیت عملکردی (تست پیاده‌روی 6-دقیقه‌ای) (تفاوت میانگین (MD): 70.12 متر؛ 95% CI؛ 5.28- تا 145.51؛ I² = 87%؛ 5 مطالعه، 230 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) می‌شود یا خیر. SCT ممکن است منجر به بهبود جزئی در کلاس عملکردی (انجمن قلب نیویورک) شود (داده‌ها قابل تجمیع نبودند؛ 6 مطالعه، 398 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از مطالعات وارد شده، حوادث جانبی قلبی‌عروقی ماژور را طبق تعریف پروتکل ما گزارش نکردند. SCT ممکن است خطر آریتمی بطنی را افزایش ندهد (داده‌ها را قابل تجمیع نبودند؛ 8 مطالعه، 504 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
هنگام مقایسه SCT با موبیلیزاسیون سلولی با فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت (granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF)، مطمئن نیستیم که SCT خطر مورتالیتی به هر علتی را کاهش می‌دهد یا خیر (RR: 0.46؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.31؛ I² = 39%؛ 3 مطالعه، 195 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که SCT خطر عوارض پروسیجرال مرتبط با تزریق سلولی را افزایش می‌دهد یا خیر (1 مطالعه؛ 60 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). SCT ممکن است HRQoL را بهبود نبخشد (MD؛ 4.61 امتیاز؛ 95% CI؛ 5.62- تا 14.83؛ 1 مطالعه، 22 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). اما احتمالا ظرفیت عملکردی (تست پیاده‌روی 6-دقیقه‌ای) را بهبود می‌بخشد (MD؛ 140.14 متر؛ 95% CI؛ 119.51 تا 160.77؛ I² = 0%؛ 2 مطالعه، 155 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از مطالعات وارد شده، MACE را طبق تعریف پروتکل ما یا آریتمی بطنی گزارش نکردند.
بیشترین پیامدهای گزارش شده در مطالعات بر اساس معیارهای فیزیولوژیکی عملکرد قلب بود که در آن برخی از تاثیرات مفید، نشان‌دهنده مزایای بالقوه SCT در افراد مبتلا به DCM غیر-ایسکمیک بود. با این حال، مشخص نیست که این تاثیرات متوسط تبدیل به مزایای بالینی برای این بیماران می‌شود یا خیر.
با توجه به جنبه‌های خاص مربوط به روش سلول-درمانی و ارائه آن، عدم-قطعیت هم‌چنان وجود دارد زیرا تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه طبق برنامه‌ریزی انجام نشد، بنابراین لازم است پیش از نتیجه‌گیری قطعی، منتظر انتشار چندین مطالعه‌ای باشیم که در حال حاضر در حال انجام هستند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.