پیام‌های کلیدی
• تجویز داروهایی که سرعت تجزیه استخوان را کاهش می‌دهند ( داروهای تعدیل‌کننده استخوان)، به احتمال زیاد به تقویت استخوان‌ها و کاهش خطر شکستگی کمک می‌کنند، اما ممکن است منجر به تاثیرات ناخواسته بیشتری نیز شوند.
• از آنجایی که هر درمانی مزایا و معایب خاص خود را دارد، تعیین اینکه کدام دارو بهترین گزینه است، دشوار است.
• به انجام مطالعات بیشتری برای مقایسه مستقیم این نوع داروها با یکدیگر نیاز داریم.
تحلیل استخوان چیست و چرا افراد مبتلا به سرطان به آن مبتلا می‌شوند؟
تحلیل استخوان (bone loss) به وضعیتی گفته می‌شود که در آن میزان تجزیه استخوان‌‌های قدیمی بیشتر از تشکیل استخوان جدید باشد، و این امر موجب برهم خوردن تعادل می‌شود. داروهای تعدیل‌کننده استخوان به نام بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonate) یا دنوزوماب (denosumab) با کُند کردن روند تخریب استخوان می‌توانند مفید باشند. زنان مبتلا به سرطان پستان به ویژه مستعد تحلیل استخوان هستند زیرا درمان‌های سرطان می‌توانند باعث ضعیف شدن استخوان‌ها و در نتیجه افزایش خطر شکستگی شوند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم کدام داروها برای کاهش روند تحلیل استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان بهتر عمل می‌کنند و اینکه تاثیرات ناخواسته‌ای دارند یا خیر. ما خواستیم بدانیم که این داروها:
• استخوان‌ها را قوی‌تر می‌کنند یا خیر («تراکم استخوان»)؛
• احساس و عملکرد زنان را در زندگی روزمره بهبود می‌بخشند یا خیر؛
• خطر وقوع شکستگی را کاهش می‌دهند یا خیر؛
• موجب افزایش طول عمر زنان می‌شوند یا خیر؛ و
• تاثیرات ناخواسته‌ای را مانند آسیب به استخوان فک («استئونکروز فک (osteonecrosis of the jaw)») یا مشکلات کلیه ایجاد می‌کنند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال مطالعاتی بودیم که داروهای مختلف تعدیل‌کننده استخوان را برای کاهش روند تحلیل استخوان ناشی از سرطان پستان در مراحل اولیه یا پیشرفته موضعی مقایسه کردند. یافته‌های آنها را مقایسه کردیم، نتایج را خلاصه کرده و بر اساس نحوه انجام مطالعات و تعداد افراد شرکت‌کننده، میزان اطمینان خود را به شواهد ارزیابی کردیم. از روش‌های آماری برای مقایسه چند درمان با یکدیگر و رتبه‌بندی آنها بر اساس میزان اثربخشی و تاثیرات ناخواسته استفاده کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 47 مطالعه را یافتیم که شامل 35,163 نفر در سنین مختلف و در مراحل مختلف سرطان پستان بودند. آنها داروهای تعدیل‌کننده استخوان (بیس‌فسفونات یا دنوزوماب) یا دارونما (placebo)/عدم درمان را در کنار درمان سرطان دریافت کردند. درمان سرطان ممکن است شامل شیمی‌درمانی، درمان اندوکرین (endocrine therapy) و/یا رادیوتراپی باشد.
سی و چهار مطالعه شامل 33,793 نفر داده‌هایی را گزارش کردند که می‌توانستند در این مرور لحاظ شوند. این مطالعات هشت عامل مختلف تعدیل‌کننده استخوان را برای کاهش تحلیل استخوان مقایسه کردند.
به نظر می‌رسد اکثر داروهای تعدیل‌کننده استخوان (به جز آلندرونات (alendronate) و پامیدرونات (pamidronate)) تراکم استخوان را بهبود می‌بخشند (9 کارآزمایی؛ 1166 نفر) و خطر شکستگی را کاهش می‌دهند (16 کارآزمایی؛ 19,492 نفر).
به نظر نمی‌رسد که داروهای تعدیل‌کننده استخوان تاثیری بر کیفیت زندگی داشته باشند (فقط سه مطالعه؛ بدون آنالیز کمّی (quantitative)).
این مرور نشان می‌دهد که این داروها ممکن است بر بقای زنان قبل و بعد از یائسگی تاثیری نداشته باشند (17 کارآزمایی؛ 30,991 نفر).
این داروها می‌توانند تاثیرات ناخواسته بیشتری را مانند استئونکروز فک ایجاد کنند (12 کارآزمایی؛ 23,527 نفر). بیس‌فسفونات، کلودرونات و دنوزوماب ممکن است بر عملکرد کلیه تاثیر نگذارند، در حالی که ایباندرونات (ibandronate) و اسید زولدرونیک (zoledronic acid) می‌توانند خطر مشکلات کلیوی را در مقایسه با عدم درمان یا دارونما افزایش دهند (12 کارآزمایی؛ 22,469 نفر).
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
به‌طور کلی، نسبت به شواهدی که نشان می‌دهد یک درمان بهتر یا بدتر از دیگری است، اطمینان متوسطی داریم. اعتماد ما محدود است زیرا گاهی نتایج متناقضی را برای درمان‌های مشابه مشاهده می‌کنیم.
شواهد کافی را برای اتخاذ یک نتیجه‌گیری قطعی در مورد اینکه کدام درمان‌ها بهترین هستند، در اختیار نداشتیم. به این دلیل که همه مطالعات اطلاعات مورد نیاز ما را ارائه نکردند، بنابراین نتوانستیم همه درمان‌ها را برای هر پیامد مقایسه کنیم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا ژانویه 2023 به‌روز است.
هنگام در نظر گرفتن عوامل تعدیل‌کننده استخوان برای مدیریت بالینی تحلیل استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه یا پیشرفته موضعی، باید میان کارآمدی و بی‌خطری درمان تعادل برقرار کرد. یافته‌ها نشان می‌دهند که بیس‌فسفونات‌ها (به جز آلندرونات و پامیدرونات) یا دنوزوماب در مقایسه با عدم درمان یا دارونما به احتمال زیاد باعث افزایش تراکم مواد معدنی استخوان و کاهش نرخ شکستگی می‌شوند. آنالیز بقا که شامل زنان قبل و بعد از یائسگی بود، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در بقای کلی نشان داد. این درمان‌ها ممکن است منجر به عوارض جانبی بیشتری شوند. بنابراین، قضاوت کلی در مورد بهترین عامل تعدیل‌کننده استخوان چالش‌برانگیز است. برای رفع شکاف‌ها و تایید یافته‌های این مرور، به انجام مقایسه‌های سر-به-سر بیشتری، به ویژه مقایسه دنوزوماب با هر نوع بیس‌فسفونات، نیاز است.
بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonate) و مهارکننده‌های لیگاند فعال كننده گیرنده فاکتور هسته‌ای-کاپا B (یا به اختصار RANKL) از جمله عوامل تعدیل‌کننده استخوان هستند که به عنوان درمان حمایتی در زنان مبتلا به سرطان پستان که متاستازهای استخوانی ندارند، تجویز می‌شوند. هدف این عوامل، کاهش روند تحلیل استخوان و خطر وقوع شکستگی است. مشخص شده که بیس‌فسفونات‌ها مزایایی برای بقا (survival)، به ویژه در زنان یائسه، دارند.
ارزیابی و مقایسه تاثیرات عوامل مختلف تعدیل‌کننده استخوان به عنوان درمان حمایتی برای کاهش روند از دست رفتن تراکم مواد معدنی استخوان و شکستگی‌های ناشی از پوکی استخوان در زنان مبتلا به سرطان پستان بدون متاستازهای استخوانی، همچنین رتبه‌بندی گزینه‌های درمانی با استفاده از متاآنالیز شبکه (network meta-analyses; NMAs).
مطالعات را از طریق انجام جست‌وجوهای الکترونیکی در CENTRAL؛ MEDLINE و Embase تا ژانویه 2023 شناسایی کردیم. پایگاه‌های مختلف ثبت کارآزمایی را جست‌وجو کرده و چکیده‌های خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و فهرست منابع کارآزمایی‌های شناسایی‌شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای را وارد این مرور کردیم که بیس‌فسفونات‌ها و مهارکننده‌های RANKL مختلف را با یکدیگر یا در مقابل عدم درمان بیشتر یا دارونما (placebo) در زنان مبتلا به سرطان پستان بدون متاستازهای استخوانی مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کرده، و خطر سوگیری (bias) را در مطالعات واردشده و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردند. پیامدها عبارت بودند از تراکم مواد معدنی استخوان، کیفیت زندگی، شکستگی‌های کلی، بقای کلی (overall survival; OS)، و عوارض جانبی. NMAها را انجام داده و رتبه‌بندی‌های درمان را ایجاد کردیم.
چهل وهفت کارآزمایی (35,163 شرکت‌کننده) با معیارهای ورود مطابقت داشتند؛ 34 کارآزمایی (33,793 شرکت‌کننده) وارد NMA شدند (8 گزینه درمانی مختلف).
تراکم مواد معدنی استخوان
تراکم مواد معدنی استخوان در شرکت‌کنندگان گروه عدم درمان/دارونما که بر اساس نمره T کل اندازه‌گیری شد، 1.34- به دست آمد. شواهد به دست آمده از NMA (9 کارآزمایی؛ 1166 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که درمان با ایباندرونات (ibandronate) (T-score = -0.77؛ MD: 0.57؛ 95% CI؛ 0.05- تا 1.19) ممکن است تراکم مواد معدنی استخوان را تا حدودی افزایش دهد (قطعیت پائین) و درمان با اسید زولدرونیک (zoledronic acid) (T-score = 0.45-؛ MD: 0.89؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.16) احتمالا تراکم مواد معدنی استخوان را در مقایسه با عدم درمان/دارونما افزایش می‌دهد (قطعیت متوسط). ریزدرونات (risedronate) (T-score = -1.08؛ MD: 0.26؛ 95% CI؛ 0.32- تا 0.84) نیز ممکن است در مقایسه با عدم درمان/دارونما موجب ایجاد تفاوتی اندک تا عدم تفاوت شود (قطعیت پائین). ما مطمئن نیستیم که آلندرونات (alendronate) (T-score = 2.36؛ MD: 3.70؛ 95% CI؛ 2.01- تا 9.41) در مقایسه با عدم درمان/دارونما، تراکم مواد معدنی استخوان را افزایش می‌دهد یا خیر (قطعیت بسیار پائین).
کیفیت زندگی
هیچ آنالیز کمّی برای کیفیت زندگی نمی‌توان انجام داد، زیرا فقط سه مطالعه این پیامد را گزارش کردند. هر سه مطالعه فقط تفاوت‌های اندکی را میان مداخلات مورد بررسی نشان دادند.
نرخ کلی شکستگی
تخمین زدیم که 70 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه عدم درمان/دارونما دچار شکستگی شدند. شواهد به دست آمده از NMA (16 کارآزمایی؛ 19,492 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که درمان با کلودرونات (clodronate) یا ایباندرونات (به ترتیب: 42 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.92؛ 40 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.38 تا 0.86) در مقایسه با عدم درمان/دارونما، تعداد شکستگی‌ها را کاهش می‌دهد (قطعیت بالا). دنوزوماب (denosumab) یا اسید زولدرونیک (به ترتیب: 51 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.01؛ 55 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.11) احتمالا تعداد شکستگی‌ها را اندکی کاهش می‌دهد؛ و ریزدرونات (39 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.15 تا 2.16) احتمالا تعداد شکستگی‌ها را در مقایسه با عدم درمان/دارونما کم می‌کند (قطعیت متوسط). پامیدرونات (pamidronate) (106 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 1.52؛ 95% CI؛ 0.75 تا 3.06) در مقایسه با عدم درمان/دارونما احتمالا تعداد شکستگی‌ها را افزایش می‌دهد (قطعیت متوسط).
بقای کلی
ما تخمین زدیم که 920 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده گروه عدم درمان/دارونما زنده ماندند. شواهد به دست آمده از NMA (17 کارآزمایی؛ 30,991 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که کلودرونات (924 نفر از هر 1000 نفر؛ HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.77 تا 1.17)، دنوزوماب (927 نفر از هر 1000 نفر؛ HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.21)، ایباندرونات (915 نفر از هر 1000 نفر؛ HR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.34) و اسید زولدرونیک (925 نفر از هر 1000 نفر؛ HR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.14) در مقایسه با عدم درمان/دارونما ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در بقای کلی ایجاد کنند (قطعیت پائین). علاوه بر این، ما مطمئن نیستیم که پامیدرونات (905 نفر از هر 1000 نفر؛ HR: 1.20؛ 95% CI؛ 0.81 تا 1.78)، بقای کلی را در مقایسه با عدم درمان/دارونما کاهش می‌دهد یا خیر (قطعیت بسیار پائین).
استئونکروز فک (osteonecrosis of the jaw)
ما تخمین زدیم که 1 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه عدم درمان/دارونما دچار استئونکروز فک شدند. شواهد حاصل از NMA (12 کارآزمایی؛ 23,527 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که دنوزوماب (25 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 24.70؛ 95% CI؛ 9.56 تا 63.83)، ایباندرونات (6 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 5.77؛ 95% CI؛ 2.04 تا 16.35) و اسید زولدرونیک (9 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 9.41؛ 95% CI؛ 3.54 تا 24.99) در مقایسه با عدم درمان/دارونما احتمالا وقوع استئونکروز فک را افزایش می‌دهد (قطعیت متوسط). علاوه بر این، کلودرونات (3 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 2.65؛ 95% CI؛ 0.83 تا 8.50) در مقایسه با عدم درمان/دارونما ممکن است وقوع استئونکروز فک را افزایش دهد (قطعیت پائین).
نارسایی کلیه
ما تخمین زدیم که 14 نفر از هر 1000 شرکت‌کننده در گروه عدم درمان/دارونما دچار نارسایی کلیه شدند. شواهد حاصل از NMA (12 کارآزمایی؛ 22,469 شرکت‌کننده) نشان می‌دهد که ایباندرونات (28 نفر از 1000 نفر؛ RR: 1.98؛ 95% CI؛ 1.01 تا 3.88) در مقایسه با عدم درمان/دارونما احتمالا وقوع نارسایی کلیه را افزایش می‌دهد (قطعیت متوسط). اسید زولدرونیک (21 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 1.49؛ 95% CI؛ 0.87 تا 2.58) احتمالا وقوع نارسایی کلیه را افزایش می‌دهد، در حالی که کلودرونات (12 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.39) و دنوزوماب (11 نفر از هر 1000 نفر؛ RR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.19) در مقایسه با عدم درمان/دارونما احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در میزان وقوع نارسایی کلیه ایجاد می‌کنند (قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.