پیشینه
آسم شایع‌ترین بیماری تنفسی است. بسیاری از افراد مبتلا به آسم، فرم خفیف آن را دارند، اما هم‌چنان با خطر تشدیدهای آسم روبه‌رو هستند، که اغلب منجر به استفاده از استروئیدهای خوراکی می‌شود. آسم خفیف معمولا با اسپری‌های استنشاقی پیشگیرانه درمان می‌شود، که حاوی استروئید برای کاهش التهاب راه‌های هوایی بوده، و با اسپری استنشاقی تسکین دهنده، که باعث شل شدن عضلات راه‌های هوایی می‌شود، به تسکین سریع نشانه‌های آسم می‌انجامد. اسپری‌های استنشاقی ترکیبی حاوی استروئید پیشگیرانه و تسکین دهنده، درمان را ساده کرده و این اطمینان را به وجود می‌آورد که استروئیدها همیشه در کنار تسکین فوری نشانه‌ها تجویز می‌شوند.
سوال مطالعه مروری
یافته‌های کارآزمایی‌های بالینی را بررسی کردیم تا استفاده از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی را در درمان آسم خفیف که در صورت نیاز و بر اساس نشانه بیماری تجویز می‌شوند، ارزیابی کنیم.
ویژگی‌های مطالعه
برای یافتن مطالعات تا مارچ 2021 به جست‌وجو پرداختیم. نتایج از شش مطالعه جمع‌آوری شدند که استفاده از اسپری استنشاقی ترکیبی مورد استفاده را در صورت نیاز یا با درمان تسکین دهنده به‌تنهایی در صورت نیاز یا با درمان روزانه با اسپری استنشاقی پیشگیرانه با دوز پائین مقایسه کردند.
یافته‌های کلیدی
ما دریافتیم که استفاده از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی در صورت نیاز در مقایسه با فقط درمان تسکین دهنده، باعث کاهش تشدیدهای شدید نیازمند به قرص‌های استروئید و نرخ بستری اورژانسی در بیمارستان ناشی از نشانه‌های آسم می‌شوند. تفاوت‌های موجود در معیارهای دیگر مربوط به کنترل نشانه بیماری و عملکرد ریه بسیار کوچک‌تر از آن بودند که از نظر بالینی مهم باشند. نرخ تشدیدهای شدید بین بیماران دریافت کننده اسپری‌های استنشاقی استروئیدی پیشگیرانه روزانه و بیمارانی که از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی در صورت نیاز استفاده کردند، مشابه بود. نرخ پذیرش بیماران در بیمارستان و دوز کلی استروئید استنشاقی در افرادی که از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی استفاده کردند کمتر بود، در حالی که تفاوت در عملکرد ریه و کنترل نشانه آسم از نظر بالینی قابل توجه نبود.
این مرور نشان داد که استفاده از اسپری‌های استنشاقی ترکیبی که بیمار در صورت بروز نشانه‌های آسم از آن استفاده می‌کند، در مقایسه با درمان تسکین دهنده مستقل در آسم خفیف، در کاهش تشدیدهای شدید آسم مفید بوده است. علاوه بر این، اسپری‌های استنشاقی ترکیبی که در صورت نیاز استفاده می‌شوند، در مقایسه با درمان با اسپری استنشاقی پیشگیرانه با دوز پائین به صورت منظم، با کاهش نرخ پذیرش در بیمارستان و دوز کلی استروئید استنشاقی همراه بود.
کیفیت شواهد
مطالعاتی که داده‌هایی را ارائه کردند، به خوبی طراحی شده و قوی بودند، اگرچه دو مورد از آنها به صورت برچسب-باز (شرکت‌کنندگان می‌دانستند چه درمانی به آنها تعلق می‌گیرد) انجام شدند، اما احتمال سوگیری بالقوه وجود داشت، بنابراین شواهد به‌طور کلی از کیفیت متوسط تا بالایی برخوردار بودند.
ما دریافتیم که تجویز FABA/ICS در صورت نیاز برای بزرگسالان و نوجوانان مبتلا به آسم خفیف از نظر بالینی موثر است. استفاده از آنها به جای فقط FABA در صورت نیاز، تشدید حملات، بستری شدن در بیمارستان یا ویزیت برنامه‌ریزی نشده در بخش مراقبت سلامت و مواجهه با کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را کاهش می‌دهد و احتمالا منجر به کاهش حوادث جانبی می‌شود. تجویز FABA/ICS در صورت نیاز به اندازه مصرف منظم ICS موثر است و منجر به کاهش پذیرش در بیمارستان ناشی از تشدید آسم یا ویزیت برنامه‌ریزی نشده در بخش مراقبت سلامت، و میانگین مواجهه با ICS شده، و بعید است با افزایش عوارض جانبی همراه باشد.
انجام پژوهش بیشتری برای بررسی استفاده از FABA/ICS در صورت نیاز در کودکان زیر 12 سال، استفاده از دیگر محصولات FABA/ICS، و پیامدهای طولانی-مدت پس از 52 هفته مورد نیاز است.
بیماری آسم 350 میلیون نفر را در سراسر جهان درگیر می‌کند که از این تعداد 45% تا 70% مبتلا به بیماری خفیف هستند. درمان عمدتا شامل اسپری‌های استنشاقی حاوی بتا₂-آگونیست است، که به‌طور معمول در صورت نیاز برای رفع برونکواسپاسم (bronchospasm) مصرف می‌شوند، و کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) که به عنوان یک درمان پیشگیرانه به‌طور منظم مورد استفاده قرار می‌گیرند. پایبندی ضعیف به درمان منظم شایع است و خطر تشدید بیماری، موربیدیتی و مورتالیتی را افزایش می‌دهد. اسپری‌های استنشاقی ترکیبی دوز ثابت حاوی استروئید و بتا₂-آگونیست سریع‌الاثر (fast-acting beta₂-agonist; FABA) در همان دستگاه، تبعیت از رژیم‌های درمانی را با اسپری‌های استنشاقی ساده می‌کند و این اطمینان را به وجود می‌آورد که تسکین علامتی با درمان پیشگیرانه همراه است. استفاده از آنها در مدیریت آسم با شدت متوسط ثابت شده، اما ممکن است برای موارد خفیف آسم نیز کاربرد بالقوه‌ای داشته باشند.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از یک اسپری استنشاقی ترکیبی (بتا₂-آگونیست با شروع سریع به علاوه کورتیکواستروئید استنشاقی (ICS)) که برای افراد مبتلا به آسم خفیف فقط در صورت نیاز تجویز می‌شود.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و Embase؛ ClinicalTrials.gov و پورتال کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت (WHO) را جست‌وجو کردیم. برای کسب اطلاعات بیشتر و درخواست جزئیات در مورد احتمال وجود کارآزمایی‌های منتشر نشده، با نویسندگان کارآزمایی تماس گرفتیم. آخرین جست‌وجو در 19 مارچ 2021 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) و کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over) را با حداقل یک هفته دوره پاک‌شدگی (washout period) وارد کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که تجویز یک اسپری استنشاقی FABA/ICS را با دوز ثابت در صورت نیاز با عدم درمان، دارونما (placebo)، بتا-آگونیست کوتاه-اثر (short-acting beta agonist; SABA) در صورت نیاز، ICS منظم همراه با SABA در صورت نیاز، ترکیب ICS منظم با دوز ثابت/بتا-آگونیست طولانی-اثر (long-acting beta agonist; LABA) یا ترکیب ICS/FABA منظم با دوز ثابت همراه با ICS/FABA در صورت نیاز مقایسه کردند. ما قصد داشتیم در صورتی که داده‌ها برای خوشه‌بندی تعدیل شده یا قابل تعدیل شدن بودند، کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده را وارد مرور کنیم. کارآزمایی‌هایی را با مدت زمان کوتاه‌تر از 12 هفته خارج کردیم. متون کامل، چکیده‌ها و داده‌های منتشر نشده را وارد کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج کردند. داده‌های دو-حالتی را به صورت نسبت شانس (OR) یا نسبت میزان (rate ratio; RR) و داده‌های پیوسته را به صورت تفاوت میانگین (MD) مورد تجزیهوتحلیل قرار دادیم. 95% فواصل اطمینان (CIs) را گزارش کردیم. از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی کاکرین در متاآنالیز استفاده کردیم. با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) به خلاصه کردن نتایج و ارزیابی قطعیت کلی شواهد پرداختیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از حملات تشدید آسم که نیاز به استروئیدهای سیستمیک داشتند، پذیرش در بیمارستان/بخش اورژانس یا ویزیت در بخش مراقبت‌های فوری برای آسم، و اقدامات برای کنترل آسم.
شش مطالعه را وارد کردیم که نتایج پنج مورد از آنها وارد متاآنالیز شدند. هر پنج مطالعه از بودزوناید (budesonide) با دوز 200 میکروگرم و فورموترول (formoterol) با دوز 6 میکروگرم در فرمولاسیون پودری خشک به عنوان اسپری استنشاقی ترکیبی استفاده کردند. برونکودیلاتورهای سریع‌الاثر (fast-acting bronchodilators) در نقش مقایسه کننده شامل تربوتالین (terbutaline) و فورموترول بودند. دو مطالعه شامل کودکان بالای 12 سال و بزرگسالان بودند؛ دو مطالعه طراحی برچسب-باز (open-label) داشتند. در کل 9657 شرکت‌کننده با میانگین سنی 36 تا 43 سال وارد شدند. %2.3 تا 11% از بیماران سیگاری بودند.
FABA/ICS در صورت نیاز در برابر FABA در صورت نیاز
تجویز FABA/ICS در صورت نیاز در مقایسه با فقط FABA در صورت نیاز، باعث کاهش حملات تشدید نیازمند به تجویز استروئیدهای سیستمیک شد (OR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.60؛ 2 RCT؛ 2997 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا)، که معادل 109 نفر به ازای هر 1000 فرد حاضر در گروه FABA تنها که دچار تشدید حملات نیازمند به استروئیدهای سیستمیک شدند، در مقایسه با 52 نفر (95% CI؛ 40 تا 68) به ازای هر 1000 فرد حاضر در گروه FABA/ICS در صورت نیاز. تجویز FABA/ICS در صورت نیاز هم‌چنین ممکن است شانس بستری در بیمارستان یا بخش اورژانس یا ویزیت در بخش مراقبت‌های فوری را ناشی از آسم کاهش دهد (OR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.60، 2 RCT؛ 2997 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
هرگونه تغییر در کنترل آسم یا اسپیرومتری (spirometry)، اگرچه به نفع FABA/ICS در صورت نیاز در مقایسه با تجویز فقط FABA در صورت نیاز است، این منفعت کوچک‌تر و کمتر از حداقل تفاوت‌های بالینی مهم بود. شواهدی را حاکی از تفاوت در کیفیت زندگی مرتبط با آسم یا مورتالیتی پیدا نکردیم. برای دیگر پیامدهای ثانویه، تجویز FABA/ICS در صورت نیاز با کاهش در کسر نیتریک اکسید بازدمی همراه بود، که احتمالا شانس بروز یک عارضه جانبی را کاهش می‌دهد (OR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.95؛ 2 RCT؛ 3002 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط) و ممکن است دوز کلی استروئید سیستمیک را کم کند (MD: -9.90؛ 95% CI؛ 19.38- تا 0.42-؛ 1 RCT؛ 443 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، و با افزایش دوز استروئید استنشاقی روزانه همراهی داشت (MD؛ 77 میکروگرم معادل بکلومتازون/روز؛ 95% CI؛ 69 تا 84؛ 2 RCT؛ 2554 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط).
FABA/ICS در صورت نیاز در برابر تجویز ICS منظم به همراه FABA در صورت نیاز
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در تعداد افراد مبتلا به تشدید حملات آسم نیازمند به تجویز استروئید سیستمیک با FABA/ICS در صورت نیاز در مقایسه با ICS منظم ایجاد شود (OR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.59 تا 1.07؛ 4 RCT؛ 8065 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، معادل 81 نفر به ازای هر 1000 فرد حاضر در گروه ICS منظم به همراه FABA که دچار تشدیدهای نیازمند به استروئیدهای سیستمیک شدند، در مقایسه با 65 نفر (95% CI؛ 49 تا 86) به ازای هر 1000 فرد حاضر در گروه FABA/ICS در صورت نیاز. هم‌چنین ممکن است شانس بستری مرتبط با آسم در بیمارستان یا بخش اورژانس یا ویزیت در بخش مراقبت‌های فوری با FABA/ICS در صورت نیاز کاهش یابد (OR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.91، 4 RCT؛ 8065 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین).
در مقایسه با ICS منظم، هرگونه تغییر در کنترل آسم، اسپیرومتری، نرخ حداکثر جریان هوا (peak flow rates; PFR) یا کیفیت زندگی مرتبط با آسم، اگرچه به نفع ICS منظم است، این منفعت کوچک‌تر و کمتر از حداقل تفاوت‌های بالینی مهم (minimal clinically important differences; MCID) بود. عوارض جانبی، عوارض جانبی جدی، کل دوز کورتیکواستروئید سیستمیک و مورتالیتی بین گروه‌ها مشابه گزارش شدند، اگرچه موارد مرگ‌ومیر نادر بودند، بنابراین فواصل اطمینان برای این تجزیهوتحلیل گسترده بود. از چهار کارآزمایی با حضور 7180 شرکت‌کننده، شواهدی را با قطعیت متوسط یافتیم که تجویز FABA/ICS در صورت نیاز نسبت به افرادی که در گروه دریافت ICS منظم بودند، احتمالا با میانگین کمتری از مواجهه روزانه با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی همراه بودند (MD؛ 154.51- میکروگرم/روز؛ 95% CI؛ 207.94- تا 101.09-).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.