هدف از این مطالعه مروری چیست؟
هدف از این مرور کاکرین این بود که دریابیم اضافه کردن سرکوب عملکرد تخمدان (OFS) به درمان سرطان زودرس پستان، بقا را افزایش می‌دهد، خطر بازگشت سرطان را کاهش می‌دهد و برای زنان یائسه نشده مبتلا به سرطان پستان زودرس گیرنده هورمون مثبت، ایمن است یا خیر. نویسندگان مرور کاکرین تمامی مطالعات مربوطه را برای پاسخ دادن به این سوالات گردآوری و تجزیهوتحلیل کردند و 15 مطالعه را یافتند.
پیام‌های کلیدی
سرکوب عملکرد تخمدان در کنار درمان باعث بهبود بقا (زنان بیشتر عمر کردند) و کاهش احتمال بازگشت سرطان در زنان مبتلا به سرطان پستان زودرس قابل جراحی می‌شود، اما به نظر می‌رسد استفاده از سرکوب عملکرد تخمدان خطر گُرگرفتگی‌ها را افزایش می‌دهد و ممکن است سلامت استخوان‌ها را تحت تأثیر قرار دهد. تصمیم به استفاده از OFS پس از در نظر گرفتن پروفایل خطرات و مزایای آن، باید شخصی‌سازی شود.
چه چیزی در این مطالعه مروری مورد بررسی قرار گرفت؟
تقریبا از هر 10 زنی که پیش از سن یائسگی مبتلا به سرطان پستان می‌شوند، 8 نفر دارای نوعی از سرطان حساس به هورمون‌ها هستند که به آن بیماری «گیرنده هورمون مثبت» گفته می‌شود. برای کند کردن رشد هر سلول سرطانی که پس از جراحی باقی می‌ماند، می‌توان از هورمون درمانی برای کاهش در دسترس قرار گرفتن هورمون استروژن طبیعی در سلول‌های سرطانی استفاده کرد. این کار را می‌توان با مسدود کردن گیرنده‌های استروژن روی سلول‌ها با داروهایی مانند تاموکسیفن، با سرکوب تولید استروژن توسط داروهایی به نام آگونیست‌های هورمون آزاد کننده هورمون لوتئینه کننده (LHRH)، یا با خارج کردن تخمدان‌ها توسط عمل جراحی یا ایجاد اختلال در توانایی آنها برای تولید هورمون‌ها با استفاده از رادیوتراپی انجام داد.
در این مرور نقش سرکوب عملکرد تخمدان (یعنی آگونیست‌های LHRH، برداشتن تخمدان‌ها یا سرکوب تخمدان ناشی از پرتودرمانی) برای زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان مراحل اولیه گیرنده هورمون مثبت بررسی شد. سرکوب عملکرد تخمدان در کنار سایر درمان‌ها طی 5 سال گذشته مورد توجه واقع شده، زیرا داده‌های جدید کارآزمایی‌های بالینی در این زمینه در دسترس قرارگرفته‌اند. مرور این داده‌ها جهت یافتن مزایای افزودن سرکوب عملکرد تخمدان در کنار درمان، شناسایی عوارض جانبی سرکوب عملکرد تخمدان، و مشخص کردن اینكه چگونه درمان بر بهزیستی (well-being) كلی (كیفیت زندگی) زنان تأثیر می‌گذارد، لازم است.
منبع تأمین اعتبار برای انجام این مطالعات عبارت بودند از منابع دولتی (چهار مطالعه)، ترکیبی از منابع دولتی و شرکت‌های دارویی (سه مطالعه)، ترکیب منابع دولتی و سازمان‌های غیرانتفاعی (دو مطالعه)، سازمان‌های غیرانتفاعی و شرکت‌های دارویی (دو مطالعه) و یک شرکت داروسازی (یک مطالعه)؛ سه مطالعه نیز منبع بودجه خود را گزارش نکردند.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
نویسندگان مرور 15 مطالعه مرتبط را شامل 11538 زن پیدا کردند. برای دستیابی به سرکوب عملکرد تخمدان، نه مطالعه از آگونیست‌های LHRH (بیشتر از همه از گوسرلین (goserelin) استفاده شد) بهره گرفتند، دو مطالعه از طریق عمل جراحی باعث سرکوب عملکرد تخمدان شدند و چهار مطالعه مجاز به استفاده از هر روشی (آگونیست‌های LHRH، جراحی یا رادیوتراپی) بودند. آگونیست‌های LHRH حداقل برای یک سال به زنان داده شدند.
سلامت زنان به مدت حداقل 12 ماه از آغاز مطالعه، تحت نظارت قرار گرفت. برخی از مطالعات زنان را به مدت بیش از 12 سال پایش کردند.
نویسندگان مرور دریافتند که اضافه کردن سرکوب عملکرد تخمدان به درمان:
• در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان، باعث بهبود بقا و کاهش خطر بازگشت سرطان می‌شود؛
• به نظر می‌رسد شانس گُرگرفتگی شدید را در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان افزایش می‌دهد؛
• احتمالا خطر ابتلا به سرطان پستان دوم را در پستان دیگر در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان کاهش می‌دهد؛
• ممکن است در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان، بر خلق‌وخو (مانند اضطراب، افسردگی) تأثیر داشته یا بدون تاثیر باشد؛
• ممکن است خطر پوکی استخوان را در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان افزایش دهد (با این حال، این یافته بر اساس یک مطالعه بود)؛ و
• در مقایسه با درمان بدون سرکوب عملکرد تخمدان، ممکن است در کیفیت زندگی زنان تفاوتی اندک بر جای گذاشته یا تفاوتی ایجاد نکند. پنج مورد از 15 مطالعه اطلاعاتی را در مورد کیفیت زندگی زنان ارائه کردند.
این مرور تا چه زمانی بهروزرسانی شده است؟
نویسندگان مرور مطالعاتی را که تا سپتامبر2019 منتشر شده بودند، جست‌وجو کردند.
در این مرور شواهدی وجود دارد که از افزودن OFS برای زنان یائسه نشده مبتلا به سرطان پستان زودرس گیرنده هورمون مثبت پشتیبانی می‌کند. فواید OFS هنگام مقایسه با گروه مشاهده، و هنگامی که به درمان اندوکرین (تاموکسیفن) یا شیمی‌درمانی و درمان اندوکرین (تاموکسیفن) افزوده شد، همچنان پایدار باقی ماند. تصمیم به استفاده از OFS ممکن است وابسته به ارزیابی کلی خطر بر اساس تومور و خصوصیات بیمار بوده، و همچنین با در نظر گرفتن تمامی عوارض جانبی که با افزودن OFS اتفاق می‌افتند، باشد.
تقریبا 80% از سرطان‌های پستان میان زنان یائسه نشده، گیرنده هورمون مثبت هستند. درمان کمکی اندوکرین یکی از اجزای مهم مراقبت از سرطان پستان گیرنده هورمون مثبت است و در زنان یائسه نشده، با مهار گیرنده استروژن با تاموکسیفن، سرکوب موقتی سنتز استروژن تخمدان با آگونیست‌های هورمون آزاد کننده هورمون لوتئینه کننده (LHRH) و قطع دائمی سنتز استروژن تخمدان با برداشتن تخمدان (oophorectomy) یا رادیوتراپی انجام می‌شود. بیانیه‌های اجماع بین‌المللی اخیر، تک-درمانی را با تاموکسیفن یا مهارکننده‌های آروماتاز همراه با سرکوب عملکرد تخمدان (OFS) به‌عنوان درمان اندوکرین کمکی استاندارد کنونی برای زنان یائسه نشده توصیه می‌کنند (اغلب قبل از شیمی‌درمانی انجام می‌شود). در این مرور نقش افزودن OFS به درمان‌های دیگر (یعنی شیمی‌درمانی، هورمون‌درمانی یا هر دو) یا مقایسه OFS با عدم استفاده از درمان کمکی بیشتر بررسی شد.
بررسی اثرات OFS برای درمان زنان یائسه نشده مبتلا به سرطان پستان زودرس گیرنده هورمون مثبت.
برای این بهروزرسانی مرور، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین، MEDLINE؛ Embase؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 8، 2019)، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (ICTRP)، و ClinicalTrials.gov را در 26 سپتامبر2019 جست‌وجو کردیم. ما فهرست منابع مقالات مرتبط را غربالگری کردیم، با نویسندگان کارآزمایی‌ها تماس گرفتیم و محدودیت زبانی را اعمال نکردیم.
ما همه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای را وارد مطالعه کردیم که به ارزیابی هر روشی از OFS، یعنی اوفورکتومی، مهار تخمدان ناشی از پرتودرمانی، یا استفاده از آگونیست‌های LHRH، به‌عنوان درمان کمکی برای زنان یائسه نشده مبتلا به سرطان پستان مراحل اولیه پرداختند. ما مطالعاتی را وارد کردیم که (1) OFS را در برابر مشاهده، (2) OFS + شیمی‌درمانی را در برابر شیمی‌درمانی، (3) OFS + تاموکسیفن در برابر تاموکسیفن، و (4) OFS + شیمی‌درمانی + تاموکسیفن را در برابر شیمی‌درمانی + تاموکسیفن مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) و قطعیت شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردند. نسبت خطر (HR) برای پیامدهای زمان تا رویداد (time-to-event) به دست آمد و متاآنالیز با استفاده از مدل اثر ثابت انجام شد. معیارهای پیامد اولیه عبارت بودند از بقای کلی (OS) و بقای عاری از بیماری (DFS). سمیت، سرطان پستان طرف مقابل، و بدخیمی ثانویه به صورت خطر نسبی (RR) ارائه شده، و داده‌های کیفیت زندگی پس از آماده‌سازی استخراج شدند.
در این بهروزرسانی مرور، 15 مطالعه شامل 11،538 زن یائسه نشده مبتلا به سرطان پستان زودرس گیرنده هورمون مثبت وارد شدند؛ این مطالعات از سال 1978 تا 2014 انجام شده بودند. برخی از این درمان‌ها استانداردهای درمانی کنونی نیستند، و مطالعات اولیه وضعیت گیرنده HER2 را ارزیابی نکردند. مطالعات، OFS را در برابر مشاهده (یک مطالعه)، OFS بهعلاوه شیمی‌درمانی را در برابر شیمی‌درمانی (شش مطالعه)، OFS بهعلاوه تاموکسیفن را در برابر تاموکسیفن (شش مطالعه)، و OFS بهعلاوه شیمی‌درمانی و تاموکسیفن را در برابر شیمی‌درمانی و تاموکسیفن (دو مطالعه) بررسی کردند. از آن دسته از مطالعاتی که رژیم شیمی‌درمانی را گزارش کردند، تخمین زده می‌شود که 72 درصد از زنان یک آنتراسیکلین (anthracycline) دریافت کردند. نتایج شرح داده شده در زیر، مربوط به مقایسه کلی OFS در برابر عدم OFS است.
شواهدی با قطعیت بالا نشان می‌دهد که افزودن OFS به درمان منجر به کاهش مرگ‌ومیر می‌شود (نسبت خطر (HR): 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.94؛ 11 مطالعه؛ 10374 زن، 1933 مورد حادثه گزارش شد). این اثر درمانی زمانی مشاهده شد که OFS به مشاهده، به تاموکسیفن یا به شیمی‌درمانی و تاموکسیفن افزوده شد. زمانی که OFS به رژیم شیمی‌درمانی بدون تاموکسیفن اضافه شد، تأثیری بر مرگ‌ومیر دیده نشد (HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.09؛ 5 مطالعه، 3087 زن، میانه زمانی دوره پیگیری: از 7.7 تا 12.1 سال). افزودن OFS منجر به بهبود DFS شد (HR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.77 تا 0.90؛ 10 مطالعه، 8899 زن، 2757 مورد حادثه گزارش شد، شواهد با قطعیت بالا). وقتی OFS به مشاهده، به تاموکسیفن و به شیمی‌درمانی و تاموکسیفن اضافه شد، تاثیر درمانی DFS ادامه یافت. زمانی که OFS به شیمی‌درمانی بدون تاموکسیفن اضافه شد، تأثیر آن بر مرگ‌ومیر کاهش یافت (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.01؛ 5 مطالعه، 2450 زن). ناهمگونی برای DFS و OS در طول مطالعات، (به ترتیب) پایین تا متوسط بود.
شواهد نشان می‌دهد که افزودن OFS، بروز گُرگرفتگی را اندکی افزايش می‌دهد (درجه 3/4 یا هر درجه‌ای؛ خطر نسبی (RR): 1.60؛ 95% CI؛ 1.41 تا 1.82؛ 6 مطالعه، 5581 زن، شواهد با قطعیت پائین، زیرا ممکن است اين عارضه در این مطالعات کمتر از میزان واقعی گزارش شده باشد). دو مطالعه دیگر که نتوانستند در متاآنالیز گنجانده شوند، تعداد بیشتری را از موارد گُرگرفتگی در گروه OFS نسبت به گروه بدون OFS گزارش کردند. هفت مطالعه شامل 5354 زن اطلاعات مربوط به خلق‌وخو را جمع‌آوری کردند؛ با این حال، این اطلاعات به صورت افسردگی درجه 3 یا 4، اضطراب یا علائم عصبی-روانی یا علائم بدون درجه‌بندی گزارش شدند. دو مطالعه از افزایش افسردگی، اضطراب و علائم عصبی-روانی در گروه OFS در مقایسه با گروه بدون OFS خبر دادند و پنج مطالعه حاکی از افزایش اضطراب در هر دو گروه درمانی بودند (اما هیچ تفاوتی بین دو گروه وجود نداشت) یا تفاوت کلی در علائم در طول زمان يا بین گروه‌های درمانی وجود نداشت. یک مطالعه تکی سلامت استخوان را به صورت پوکی استخوان (تعریف شده به صورت نمره T کمتر از 2.5-) گزارش کرد؛ این شواهد محدود نشان می‌دهد که OFS در میانه زمانی پیگیری 5.6 ساله خطر پوکی استخوان را نسبت به عدم OFS افزایش می‌دهد (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 1.10 تا 28.82، 2011 زن؛ شواهد با قطعیت پائین).
افزودن OFS به درمان احتمالا خطر ابتلا به سرطان پستان طرف مقابل را کاهش می‌دهد (HR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.57 تا 0.97، 9 مطالعه، 9138 زن؛ شواهد با قطعیت متوسط).
كيفيت زندگی در پنج مطالعه مورد ارزیابی قرار گرفت؛ چهار مطالعه از ابزارهای معتبر استفاده کردند، و مطالعه پنجم هیچ اطلاعاتی را در مورد نحوه جمع‌آوری داده‌ها ارائه نداد. نتایج دو مطالعه حاکی از شاخص‌های بدتر کیفیت زندگی (یعنی خشکی واژن، عرق روزانه و شبانه) برای زنان دریافت کننده OFS در مقایسه با گروه بدون OFS بود. دو مطالعه دیگر حاکی از وخیم‌تر شدن علائم (مثلا وازوموتور، گاینکولوژیکال، خشکی واژن، کاهش میل جنسی، درد استخوان و مفاصل، افزایش وزن) بودند؛ اگرچه این عوارض جانبی در هر دو گروه OFS و عدم OFS گزارش شدند. در مطالعه‌ای که از ابزار معتبر بررسی کیفیت زندگی استفاده نکرد، هیچ تفاوت قابل توجهی بین گروه‌ها گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.