پیام‌های کلیدی
- GLP-1RA و SGLT2i (دو داروی جدید دیابت) احتمالا خطر مرگ‌ومیر ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی و مرگ‌ومیر به هر علتی را در افراد مبتلا به دیابت و بیماری قلبی‌عروقی تائید شده (بیماری‌های مربوط به قلب و عروق خونی) کاهش می‌دهند.
- داروهای SGLT2i احتمالا خطر بستری شدن را در بیمارستان ناشی از نارسایی قلبی کم کرده و داروهای GLP-1RA ممکن است وقوع سکته مغزی کشنده و غیر-کشنده را کاهش دهند.
- به انجام مطالعات بیشتری نیاز داریم تا دریابیم که این داروها بر سلامت قلبی‌عروقی در افراد بدون دیابت نیز تاثیر مثبتی دارند یا خیر، یا اینکه تاثیرات مشاهده شده در افراد دیابتی فقط به دلیل توانایی این داروها در کنترل قند خون است.
بیماری قلبی‌عروقی چیست؟
بیماری‌های قلبی‌عروقی (cardiovascular diseases) یک اصطلاح کلی برای شرایط و بیماری‌هایی است که بر قلب و عروق خونی تاثیر می‌گذارند. این بیماری‌ها یکی از علل اصلی مرگ‌ومیر در سراسر جهان به شمار می‌آیند. مواد چربی موجود در خون می‌توانند در عروق خونی انباشته شده و آنها را مسدود کنند، که این امر منجر به بروز مشکلاتی مانند نارسایی قلبی - شرایطی که در آن قلب نمی‌تواند به درستی خون را به سراسر بدن پمپاژ کند - سکته مغزی و حملات قلبی می‌شود. افرادی که کم-تحرک بوده یا اضافه-وزن دارند، یا فشار خون بالا، کلسترول بالا یا دیابت دارند، در معرض خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی‌عروقی قرار دارند.
برخی از انواع جدید داروهای دیابت، DPP4i؛ GLP-1RA و SGLT2i، برای کنترل سطح قند خون طراحی و تولید شده‌اند. آنها هم‌چنین ممکن است از بروز عوارض قلبی‌عروقی در افراد دیابتی که مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی نیز هستند، پیشگیری کنند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که داروهای DPP4i؛ GLP-1RA و SGLT2i درمان‌های موثری برای بیماری‌های قلبی‌عروقی در افراد مبتلا به بیماری قلبی‌عروقی تائید شده، با و بدون دیابت، هستند یا خیر. هدف دیگر ما آن بود که بدانیم این داروها تاثیرات ناخواسته‌ای ایجاد می‌کنند یا خیر.
ما به این موضوع علاقه‌مند بودیم که افرادی که از این داروها استفاده می‌کنند، از نظر موارد زیر در معرض خطر بالاتری قرار دارند یا کمتر: مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی؛ ابتلا به یک حمله قلبی کشنده یا غیر-کشنده؛ ابتلا به سکته مغزی کشنده یا غیر-کشنده؛ مرگ به هر دلیلی؛ بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی؛ و ابتلا به عوارض جانبی، مانند بدتر شدن عملکرد کلیه، قند خون پائین، شکستگی استخوان، و التهاب پانکراس (پانکراتیت).
ما چه کاری انجام دادیم؟
به جست‌وجوی مطالعاتی پرداختیم که داروهای DPP4i؛ GLP-1RA و SGLT2i را در مقایسه با یکدیگر یا با دارونما (placebo) (دارویی که شبیه داروی واقعی به نظر می‌رسد، اما فاقد ماده فعال است) بررسی کردند.
نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
31 مطالعه را به دست آوردیم. ما توانستیم شواهد حاصل از 20 مطالعه را، با 129,465 شرکت‌کننده، ترکیب و آنالیز کنیم. شش مورد از 20 مطالعه DPP4i؛ 7 مطالعه GLP-1RA و 7 مطالعه داروهای SGLT2i را بررسی کردند، همگی در مقایسه با دارونما (placebo). سن افراد حاضر در این مطالعات بین 60 تا 71 سال بوده و بیشتر افراد مبتلا به دیابت بودند.
نتایج اصلی
داروهای DPP4i در مقایسه با دارونما:
- خطر مرگ‌ومیر ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی یا مرگ‌ومیر به هر علتی یا خطر وقوع حمله قلبی یا سکته مغزی را کاهش نمی‌دهند؛
- احتمالا خطر بستری شدن را در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی کاهش نمی‌دهند؛
- ممکن است خطر بدتر شدن عملکرد کلیه یا شکستگی استخوان را افزایش نداده و احتمالا خطر افت قند خون را بیشتر نمی‌کنند؛
- احتمالا خطر بروز پانکراتیت را افزایش می‌دهند.
داروهای GLP-1RA در مقایسه با دارونما:
- خطر مرگ‌ومیر ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی و مرگ‌ومیر به هر علتی و نیز خطر سکته مغزی را تا حدودی کاهش می‌دهند؛
- احتمالا خطر حمله قلبی را کاهش نمی‌دهند؛
- خطر بستری شدن را در بیمارستان به علت نارسایی قلبی کاهش می‌دهند؛
- ممکن است خطر بدتر شدن عملکرد کلیه را کاهش دهند اما ممکن است تاثیری بر پانکراتیت نداشته باشند؛
- در مورد تاثیرات آنها بر قند خون پائین و شکستگی استخوان عدم-قطعیت وجود دارد.
داروهای SGLT2i در مقایسه با دارونما:
- احتمالا خطر مرگ‌ومیر ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی و مرگ‌ومیر به هر علتی را کاهش می‌دهند؛
- خطر بستری شدن را در بیمارستان به علت نارسایی قلبی کاهش می‌دهند؛
- خطر حمله قلبی و احتمالا خطر سکته مغزی را کاهش نمی‌دهند؛
- احتمالا خطر بدتر شدن عملکرد کلیه را کاهش می‌دهند؛
- ممکن است هیچ تاثیری بر پانکراتیت و شکستگی استخوان نداشته باشند.
اگرچه هیچ یک از مطالعات، یک دارو را مستقیما با داروی دیگری مقایسه نکردند، از یک تکنیک آماری به نام متاآنالیز شبکه‌ای استفاده کردیم که به ما امکان می‌داد به مقایسه یک دارو با داروی دیگر بپردازیم. نتایج آنها مشابه با یافته‌های ذکر شده در بالا بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما به شواهد مربوط به مرگ‌ومیرهای ناشی از بیماری‌های قلبی‌عروقی یا ناشی از هر علتی، حمله قلبی، سکته مغزی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی اطمینان داشته یا اطمینان متوسطی داریم. به شواهد مربوط به تاثیرات ناخواسته اطمینان کمتری داریم زیرا مطالعات کمی در مورد تاثیرات ناخواسته اطلاعاتی را ارائه کرده و بسیاری از آنها را گزارش نکردند. بیشتر مطالعات فقط شامل افراد مبتلا به دیابت بودند، بنابراین این نتایج، بیشتر می‌تواند به دلیل کنترل بهتر دیابت آنها باشد تا تاثیر داروها بر بیماری‌های قلبی‌عروقی.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا تاریخ 16 جولای 2020 به‌روز است.
یافته‌های حاصل از هر دو متاآنالیز استاندارد و شبکه‌ای با شواهدی با قطعیت متوسط تا بالا نشان می‌دهد که GLP-1RA و SGLT2i احتمالا خطر مورتالیتی ناشی از CVD و مورتالیتی به هر علتی را در افراد مبتلا به CVD تائید شده کاهش می‌دهند؛ شواهدی با قطعیت بالا حاکی از آن است که درمان با SGLT2i خطر بستری شدن را در بیمارستان ناشی از HF کاهش می‌دهد، در حالی که شواهدی با قطعیت متوسط احتمالا از استفاده از GLP-1RA برای کاهش سکته مغزی کشنده و غیر-کشنده پشتیبانی می‌کند. مطالعات آتی که در جمعیت CVD غیر-دیابتی انجام شوند، مکانیسم‌هایی را نشان می‌دهند که چگونه این عوامل پیامدهای بالینی را بدون توجه به تاثیرات کاهش دهنده گلوکز بهبود می‌بخشند.
بیماری قلبی‌عروقی (cardiovascular disease; CVD) علت اصلی مرگ‌ومیر در سطح جهان به شمار می‌رود. اخیرا، مهار کننده‌های دیپپتیدیل پپتیداز-4 (به اختصار dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; DPP4i)، آگونیست‌های گیرنده پپتید-1 شبه-گلوکاگون (glucagon-like peptide-1 receptor agonist; GLP-1RA) و مهار کننده‌های انتقال هم‌زمان سدیم-گلوکز 2 (به اختصار sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor; SGLT2i) برای درمان افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 تائید شدند. اگرچه متفورمین (metformin) خط اول دارویی برای افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 باقی می‌ماند، اخیرا مجموعه‌ای از شواهد نشان می‌دهد که DPP4i؛ GLP-1RA و SGLT2i ممکن است تاثیرات مثبتی برای بیماران مبتلا به CVD شناخته شده نیز داشته باشند.
مرور سیستماتیک شواهد موجود در مورد مزایا و مضرات DPP4i؛ GLP-1RA، و SGLT2i در افراد مبتلا به CVD، با استفاده از متاآنالیز شبکه‌ای.
ما CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و نمايه‌نامه استنادی مقالات کنفرانس‌ها را در 16 جولای 2020 جست‌وجو کردیم. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی نیز در 22 آگوست 2020 بررسی شدند. جست‌وجوی خود را به زبان یا وضعیت انتشار مقاله محدود نکردیم.
به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) بودیم که DPP4i؛ GLP-1RA، یا SGLT2i را بررسی کرده و شامل شرکت‌کنندگانی با CVD تائید شده بودند. معیارهای پیامد مورد نظر عبارت بودند از: مورتالیتی ناشی از CVD، انفارکتوس میوکارد کشنده و غیر-کشنده، سکته مغزی کشنده و غیر-کشنده، مورتالیتی به هر علتی، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی (heart failure; HF)، و پیامدهای مربوط به بی‌خطری (safety) مداخله.
سه نویسنده مرور به طور مستقل از هم نتایج جست‌وجوها را برای شناسایی مطالعات واجد شرایط غربالگری کرده و داده‌های مطالعه را استخراج کردند. برای ارزیابی قطعیت شواهد از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم. متاآنالیزهای زوجی (pairwise) استاندارد و متاآنالیزهای شبکه‌ای را با تجمیع مطالعاتی انجام دادیم که در ارزیابی انجام شده دارای همگونی قابل توجهی بودند؛ آنالیزهای زیر-گروه و حساسیت نیز برای بررسی چگونگی تاثیر ویژگی‌های مطالعه و اصلاح کننده‌های بالقوه تاثیر بر استحکام یافته‌های مرور ما دنبال شدند. در جایی که مناسب بود، داده‌های مطالعه را با استفاده از نسبت‌های شانس (ORs) و لگاریتم نسبت‌های شانس (LORs) با 95% فواصل اطمینان (CIs) و بازه‌های قابل قبول (Crls)، آنالیز کردیم. هم‌چنین برای مطالعات وارد شده‌ای که ناهمگونی قابل توجهی داشته و داده‌های کمّی را در قالبی قابل استفاده گزارش نکردند، به منظور بحث درباره یافته‌های فردی و ارتباط آنها با محدوده مرور ما، سنتز را به شکل نقل قول (narrative) انجام دادیم.
ما 31 مطالعه (287 رکورد) را وارد کردیم که از این میان داده‌های حاصل از 20 مطالعه (129,465 شرکت‌کننده) را برای متاآنالیز خود تجمیع کردیم. با استفاده از ابزار کاکرین برای ارزیابی خطر سوگیری (bias)، اکثر مطالعات وارد شده در معرض خطر پائین سوگیری قرار داشتند. از میان 20 مطالعه تجمیع شده، شش مورد DPP4i، هفت مورد GLP-1RA، و هفت کارآزمایی باقیمانده SGLT2i را ارزیابی کردند. تمام داده‌های پیامد توضیح داده شده در زیر در طولانی‌ترین مدت پیگیری گزارش شدند.
1. DPP4i در برابر دارونما
مرور ما نشان می‌دهد که DPP4i هیچ خطری را از پیامدهای اثربخشی کاهش نمی‌دهد: مورتالیتی ناشی از CVD (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.09؛ شواهد با قطعیت بالا)، انفارکتوس میوکارد (OR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.08؛ شواهد با قطعیت بالا)، سکته مغزی (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.14؛ شواهد با قطعیت بالا)، و مورتالیتی به هر علتی (OR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.96 تا 1.11؛ شواهد با قطعیت بالا). DPP4i احتمال بستری شدن را در بیمارستان ناشی از HF کاهش نمی‌دهد (OR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.23؛ شواهد با قطعیت متوسط). DPP4i ممکن است احتمال بدتر شدن عملکرد کلیه را افزایش ندهد (OR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.33؛ شواهد با قطعیت پائین) و احتمالا خطر شکستگی استخوان (OR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.19؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا هیپوگلیسمی (OR: 1.11؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.29؛ شواهد با قطعیت متوسط) را بیشتر نمی‌کند. آنها احتمالا خطر پانکراتیت را افزایش می‌دهند (OR: 1.63؛ 95% CI؛ 1.12 تا 2.37؛ شواهد با قطعیت متوسط).
2. GLP-1RA در برابر دارونما
یافته‌های ما نشان می‌دهند که GLP-1RA، خطر مورتالیتی ناشی از CV (OR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.79 تا 0.95؛ شواهد با قطعیت بالا)، مورتالیتی به هر علتی (OR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.82 تا 0.95؛ شواهد با قطعیت بالا)، و سکته مغزی (OR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.77 تا 0.98؛ شواهد با قطعیت بالا) را کاهش می‌دهد. GLP-1RA احتمالا خطر وقوع انفارکتوس میوکارد (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.01؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و بستری شدن را در بیمارستان ناشی از HF (OR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.06؛ شواهد با قطعیت بالا) کمتر نمی‌کند. GLP-1RA ممکن است خطر بدتر شدن عملکرد کلیه را کاهش دهد (OR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.44 تا 0.84؛ شواهد با قطعیت پائین)، اما شاید تاثیری بر پانکراتیت نگذارد (OR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.35؛ شواهد با قطعیت پائین). در مورد تاثیر GLP-1RA بر هیپوگلیسمی و شکستگی‌های استخوانی نامطمئن هستیم.
3. SGLT2i در برابر دارونما
این مرور نشان می‌دهد که SGLT2i احتمالا خطر مورتالیتی ناشی از CV (OR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.70 تا 0.95؛ شواهد با قطعیت متوسط)، مورتالیتی به هر علتی (OR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.96؛ شواهد با قطعیت متوسط) را کاهش می‌دهد، و خطر بستری شدن را در بیمارستان به دلیل HF نیز کمتر می‌کند (OR: 0.65؛ 95% CI؛ 0.59 تا 0.71؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ آنها خطر وقوع انفارکتوس میوکارد را کاهش نمی‌دهند (OR: 0.97؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.12؛ شواهد با قطعیت بالا) و احتمالا تاثیری بر کاهش خطر سکته مغزی نیز ندارند (OR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.36؛ شواهد با قطعیت متوسط) . از نظر بی‌خطری درمان، SGLT2i احتمالا بروز بدتر شدن عملکرد کلیه را کاهش می‌دهد (OR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.82؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و احتمالا هیچ تاثیری بر هیپوگلیسمی (OR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.07؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا شکستگی استخوان (OR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.18؛ شواهد با قطعیت بالا) ندارد، و ممکن است هیچ تاثیری نیز بر پانکراتیت بر جای نگذارد (OR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.86؛ شواهد با قطعیت پائین).
4. متاآنالیز شبکه‌ای
از آنجایی که نتوانستیم مقایسه‌های مستقیم بین هر دسته از عوامل را شناسایی کنیم، یافته‌های حاصل از متاآنالیز شبکه‌ای ما بینش‌های جدید و محدودی را ارائه کرد. تقریبا تمام یافته‌های متاآنالیز شبکه‌ای با نتایج به دست آمده از متاآنالیز استاندارد مطابقت دارد. GLP-1RA ممکن است خطر سکته مغزی را در مقایسه با دارونما کاهش ندهد (OR: 0.87؛ 95% CrI؛ 0.75 تا 1.0؛ شواهد با قطعیت متوسط)، که تخمین‌های مشابهی را در احتمال و 95% Crl گسترده‌تری را در مقایسه با متاآنالیز زوجی استاندارد نشان داد. تخمین‌های غیر-مستقیم نیز از مقایسه در هر سه دسته دارویی پشتیبانی می‌کند. SGLT2i به عنوان بهترین درمان برای CVD و مورتالیتی به هر علتی رتبه‌بندی شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.