پیام‌های کلیدی
• مهارکننده‌های فاکتور نکروز دهنده تومور (necrosis factor inhibitors; TNF) در مقایسه با دارونما (placebo)، ممکن است به‌طور کلی در جوانان مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (juvenile idiopathic arthritis; JIA) احساس بهبودی را ایجاد کند، اما تاثیرات داروها بر عملکرد مفصل، درد، کنترل بیماری، و خطرات آنها نامشخص است.
• ما در مورد فواید و مضرات استفاده از TNFi در مقایسه با داروی دیگری به نام متوتروکسات (methotrexate; MTX) مطمئن نیستیم.
• برای درک مزایا و مضرات استفاده از TNFi در درمان JIA، به انجام مطالعات بیشتری با کیفیت بالا نیاز است.
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (JIA) چیست؟
JIA نوعی بیماری است که باعث می‌شود مفاصل افراد جوان آسیب ببینند، متورم شوند، و عملکرد مناسب نداشته باشند. این وضعیت ناشی از یک التهاب مادام‌العمر با علت ناشناخته است و می‌تواند دیگر اعضای بدن را، مانند چشم‌ها، تحت تاثیر قرار دهد. این بیماری افراد زیر 16 سال را درگیر کرده، و آنها متوجه می‌شوند که این شرایط، زندگی راحت را برای آنها دشوار می‌کند.
JIA چگونه درمان می‌شود؟
ما JIA را با موارد زیر درمان می‌کنیم:
• فیزیوتراپی: تمرینات ویژه برای کمک به عملکرد بهتر مفاصل؛
• داروها: شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، مانند متوتروکسات و TNFi، و دیگر داروهایی که علل التهاب را هدف قرار می‌دهند. درمان را معمولا با داروهای ضعیف‌تر شروع کرده و در صورت نیاز به سراغ داروهای قوی‌تر می‌رویم.
چرا از TNFi برای JIA استفاده می‌کنیم؟
ما زمانی از TNFi استفاده می‌کنیم که داروهای متداول برای آرتریت خوب کار نکنند یا مشکلات زیادی را ایجاد کنند. TNFi با هدف قرار دادن سیستم ایمنی، برای کمک به کنترل بیماری عمل می‌کند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که TNFi در مقایسه با دارونما (placebo) (درمان ساختگی که حاوی هیچ عامل دارویی نیست اما از نظر ظاهری شبیه داروی مورد آزمایش است)، NSAIDها، دیگر داروهای متداول آرتریت یا دیگر موارد TNFi، برای افراد مبتلا به JIA موثر و بی‌خطر است یا خیر.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که به مقایسه TNFi با دارونما، دیگر داروهای آرتریت، یا دیگر موارد TNFi پرداختند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به این شواهد، براساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 9 مطالعه را، با مجموع 678 فرد مبتلا به JIA، شناسایی کردیم. سن آنها بین 8 و 15 سال قرار داشت، و 80% زن بودند. میانگین طول دوره نشانه‌ها از 0.8 تا 6.7 سال متغیر بود. این مطالعات در کشورهای مختلف انجام شده و بین 12 و 54 هفته به طول انجامیدند. هفت مطالعه TNFi را با دارونما، و دو مطالعه TNFi را با متوتروکسات مقایسه کردند. هیچ‌یک از مطالعات TNFi را با NSAIDها یا دیگر داروها در کنار متوتروکسات مقایسه نکردند.
نتایج اصلی
پس از 16 هفته درمان، 14% از افرادی که دارونما دریافت کردند و 34% از بیماران تحت درمان با TNFi، بهبودی در JIA خود را نشان دادند.
پس از 16 هفته، درد (مقیاس 0 تا 100، با نمرات پائین‌تر نشان‌دهنده درد کمتر) توسط افرادی که دارونما دریافت کردند، 33 امتیاز و توسط افرادی که TNFi دریافت کردند، 11 امتیاز گزارش شد.
عملکرد، که در مقیاس 0 تا 3 اندازه‌گیری شد (نمرات پائین‌تر نشان‌دهنده عملکرد بهتر)، توسط افرادی که دارونما دریافت کردند، 1 امتیاز و توسط افرادی که TNFi دریافت کردند، 0.84 امتیاز ارزیابی شد.
پس از 16 هفته، ارزیابی کلی فعالیت بیماری (مقیاس 0 تا 100، نمرات پائین‌تر نشان‌دهنده فعالیت کمتر بیماری) برابر با 34 امتیاز در افرادی که دارونما دریافت کردند و 23 امتیاز در افرادی که TNFi دریافت کردند، گزارش شد.
خروج از مطالعه به‌دلیل عوارض ناخواسته در 1% از افرادی که دارونما دریافت کرده و 3% از افرادی که TNFi دریافت کردند، رخ داد.
بروز عوارض جانبی جدی در 6% از افرادی که دارونما دریافت کرده و 7% از بیمارانی که TNFi دریافت کردند، گزارش شد.
متاسفانه، ما هیچ اطلاعاتی را در مورد تاثیر TNFi بر بهبودی بیماری تا 16 هفته به‌دست نیاوردیم.
محدودیت‌های یافته‌ها چه هستند؟
به‌دلیل تعداد محدود مطالعات موجود و به‌دلیل اینکه ممکن است افراد حاضر در مطالعات می‌دانستند که چه درمانی را دریافت کردند، که می‌توانست بر نتایج تاثیر بگذارد، اعتماد کمی به شواهد داریم.
این اطلاعات تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا 28 فوریه 2024 به‌روز است.
در JIA، داروی TNFi در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به نسبت بالاتری از افراد شود که در وضعیت بهبودی بالینی قرار می‌گیرند، اما در مورد تاثیر TNFi بر درد، عملکرد، و کیفیت زندگی مطمئن نیستیم. ما هم‌چنین در مورد تاثیر TNFi همراه با MTX در مقایسه با MTX به‌تنهایی بر پیشرفت بالینی و بهبودی مطمئن نیستیم.
شواهد برای بی‌خطر بودن TNFi در مقایسه با دارونما یا MTX بسیار نامشخص است.
هیچ RCTای وجود ندارد که TNFi را با دیگر درمان‌ها مقایسه کرده باشد. انجام مطالعاتی با کیفیت بالا برای ارزیابی مزایا و مضرات استفاده از TNFi در JIA ضروری است.
آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (juvenile idiopathic arthritis; JIA) یک اختلال روماتیسمی است که باعث التهاب مزمن مفاصل با سن شروع پیش‌از سن 16 سالگی می‌شود. درمان دارویی لازم برای پیشگیری از تخریب مفاصل و اختلالات عملکردی، شامل داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs)، کورتیکواستروئیدهای داخل مفصلی، داروهای ضدروماتیسمی تعدیل‌کننده بیماری (disease-modifying anti-rheumatic drugs; DMARDs) مصنوعی متداول (conventional synthetic; cs) مانند متوتروکسات (methotrexate; MTX) و DMARDهای بیولوژیک (bDMARDs) مانند مهارکننده‌های فاکتور نکروز دهنده تومور (necrosis factor inhibitors; TNF)، آباتاسپت (abatacept)، آناکینرا (anakinra) و توسیلیزوماب (tocilizumab)، هستند. اخیرا، DMARDهای مصنوعی هدفمند (targeted synthetic DMARDs; tsDMARDs) مانند توفاسیتینیب (tofacitinib)، بارسیتینیب (baricitinib) و آپاداسیتینیب (upadacitinib) برای درمان JIA تایید شده‌اند.
ارزیابی مزایا و مضرات استفاده از TNFi در کودکان مبتلا به JIA.
ما پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل‌شده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE (از طریق Ovid)، Embase (از طریق Ovid)، و ClinicalTrials.gov و WHO ICTRP را از ابتدا تا 28 فوریه 2024، بدون محدودیت زبانی، جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs)، شبه-RCTها و داده‌هایی را از بخش تصادفی‌سازی شده در کارآزمایی‌های خارج‌شده وارد کردیم که در افراد مبتلا به JIA انجام شدند که در آنها TNFi با دارونما (placebo)، MTX؛ NSAIDs، دیگر bDMARDها؛ tsDMARDها؛ یا دیگر TNFi مقایسه شد. پیامدهای اصلی عبارت بودند از پاسخ درمانی، درد، عملکرد، ارزیابی کلی به‌زیستی (well-being) شرکت‌کنندگان (فعالیت بیماری)، بهبودی، خروج از مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی، و عوارض جانبی جدی.
از روش‌های استاندارد کاکرین استفاده کردیم. حداقل دو نویسنده مرور به انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، ارزیابی خطر سوگیری (bias) و بررسی رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) پرداختند. مقایسه اولیه، TNFi در برابر دارونما بود. نقطه زمانی (time point) اولیه، به‌ترتیب، تا 16 هفته و تا پایان کارآزمایی‌ها برای بررسی پیامدهای اثربخشی و بی‌خطری (safety) بود.
نه مطالعه را با 678 شرکت‌کننده (80% زن) مبتلا به JIA وارد کردیم. میانگین سنی شرکت‌کنندگان از 8 تا 15 سال، و میانگین طول دوره نشانه‌ها از 0.8 ماه تا 6.7 سال متغیر بود. هفت مطالعه، TNFi را با دارونما (570 شرکت‌کننده)، و دو مطالعه TNFi ترکیب‌شده با MTX را با MTX به‌تنهایی (108 شرکت‌کننده) مقایسه کردند. ما هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که دیگر مقایسه‌های ازپیش تعریف‌شده را بررسی کرده باشد. فقط دو مطالعه در همه حوزه‌ها خطر پائین سوگیری داشتند، درحالی‌که پنج مطالعه خطر بالای سوگیری در حداقل یک حوزه داشتند، عمدتا از دیگر موارد سوگیری. دو مطالعه در معرض خطر نامشخص سوگیری انتخاب (selection bias)، و دو مطالعه در معرض خطر نامشخص سوگیری تشخیص (detection bias) قرار داشتند.
PDEI در مقایسه با دارونما
مزایای مداخله تا 16 هفته
شواهدی با قطعیت پائین (کاهش سطح قطعیت شواهد به‌دلیل خطر سوگیری و عدم‌دقت (imprecision)) نشان می‌دهد که درمان با TNFi ممکن است احتمال دستیابی به پاسخ درمانی را افزایش دهد، که به صورت pedACR70 تعریف شد (34% در مقایسه با 14% با دارونما) (خطر نسبی (RR): 2.47؛ 95% CI؛ 1.48 تا 4.14؛ 4 مطالعه، 245 شرکت‌کننده).
شواهد برای بررسی تاثیر TNFi بر درد (کاهش سطح قطعیت شواهد به‌دلیل مستقیم نبودن (indirectness) و عدم‌دقت)، با میانگین نمرات درد (مقیاس آنالوگ بصری (VAS): 0 تا 100، 0 بدون درد، حداقل تفاوت مهم از نظر بالینی (MCID): 15 میلی‌متر) کمتر با TNFi (11 میلی‌متر) در مقایسه با دارونما (33 میلی‌متر) (تفاوت میانگین (MD): 22 میلی‌متر؛ 95% CI؛ 50 میلی‌متر پائین‌تر تا 5.7 میلی‌متر بالاتر؛ 2 مطالعه، 72 شرکت‌کننده) بسیار نامشخص است.
به‌همین ترتیب، تاثیر TNFi بر عملکرد (پرسشنامه ارزیابی سلامت دوران کودکی (Childhood Health Assessment Questionnaire; CHAQ): 0 تا 3؛ 0: عملکرد طبیعی) و کیفیت زندگی (ارزیابی کلی از به‌زیستی، VAS؛ 0 تا 100 میلی‌متر، 0 بدون فعالیت بیماری) بیمار بسیار نامشخص است. میانگین عملکرد بیمار با TNFi برابر با 0.84 و با دارونما معادل 1 بود (MD؛ 0.16 کمتر؛ 95% CI؛ 0.39 پائین‌تر تا 0.06 بالاتر؛ 3 مطالعه، 194 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین، کاهش سطح قطعیت شواهد به‌دلیل خطر سوگیری و عدم‌دقت).
میانگین ارزیابی کلی به‌زیستی شرکت‌کنندگان برابر با 23 میلی‌متر با TNFi و 34 میلی‌متر با دارونما بود (MD؛ 11 میلی‌متر کمتر؛ 95% CI؛ 23 میلی‌متر پائین‌تر تا 1 میلی‌متر بالاتر؛ 3 مطالعه، 194 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین، کاهش سطح قطعیت شواهد به‌دلیل مستقیم نبودن، عدم‌دقت، و خطر سوگیری).
هیچ مطالعه‌ای اطلاعاتی را در مورد بهبودی گزارش نکرد.
ایجاد آسیب در هر زمانی
ما در مورد تاثیر TNFi بر خروج بیماران از مطالعه به‌دلیل عوارض جانبی (3%) در مقایسه با دارونما (1%) مطمئن نیستیم (RR: 3.41؛ 95% CI؛ 0.73 تا 15.9؛ 6 مطالعه، 448 شرکت‌کننده). ما هم‌چنین در مورد تاثیر TNFi بر عوارض جانبی جدی (7%) در مقایسه با دارونما (6%) اطمینان نداریم (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.53 تا 2.22؛ 6 مطالعه، 448 شرکت‌کننده). سطح قطعیت شواهد، به‌دلیل خطر سوگیری و عدم‌دقت، در حد بسیار پائین قرار داشت.
TNFi همراه با MTX در مقایسه با MTX به‌تنهایی
فواید درمان در 17 تا 26 هفته
ما در مورد تاثیر TNFi به‌علاوه MTX بر پاسخ درمانی مطمئن نیستیم. هفتاد درصد از شرکت‌کنندگانی که MTX دریافت کردند و 90% از شرکت‌کنندگان در گروه TNFi به‌علاوه MTX، به پاسخ درمانی دست یافتند (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.93 تا 1.77؛ 1 مطالعه، 40 شرکت‌کننده).
ما هم‌چنین در مورد تاثیر TNFi به‌علاوه MTX بر بهبودی مطمئن نیستیم. پنج درصد از شرکت‌کنندگان تحت درمان تک‌درمانی (monotherapy) با MTX و 40% بیماران در گروه درمان ترکیبی در وضعیت بهبودی قرار داشتند (RR: 8.00؛ 95% CI؛ 1.10 تا 58.19؛ 1 مطالعه، 40 شرکت‌کننده). هیچ مطالعه‌ای درد، عملکرد، یا ارزیابی کلی از به‌زیستی را گزارش نکرد.
ایجاد آسیب در هر زمانی
ما در مورد تاثیر استفاده از TNFi به همراه MTX بر خروج بیماران از مطالعه ناشی از عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی، مطمئن نیستیم. شواهدی با قطعیت بسیار پائین از دو مطالعه نشان می‌دهد که 2/53 شرکت‌کننده (4%) که فقط MTX دریافت کردند و 3/55 (5%) شرکت‌کننده که با TNFi به‌علاوه MTX درمان شدند (RR: 1.31؛ 95% CI؛ 0.18 تا 9.82؛ 108 شرکت‌کننده)، به‌دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند، و 5/53 (9%) شرکت‌کننده که فقط MTX دریافت کردند و 0/55 شرکت‌کننده که با TNFi به‌علاوه MTX درمان شدند (RR: 0.16؛ 95% CI؛ 0.02 تا 1.32)، دچار عوارض جانبی جدی شدند.
به‌دلیل خطر سوگیری و عدم‌دقت، سطح قطعیت شواهد در تمام پیامدهای اصلی برای این مقایسه، بسیار پائین بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.