سوال مطالعه مروری
ایمونوتراپی (یک داروی جدیدتر که بر سیستم ایمنی بدن تاثیر می‌گذارد) در افراد مبتلا به سرطان مثانه یا دستگاه ادراری فوقانی که در سراسر بدن پخش شده یا افرادی که انجام پروسیجر جراحی به دلیل مرحله پیشرفته بیماری مقدور نیست، چگونه با شیمی‌درمانی (دارویی که سلول‌های سرطانی را می‌کشد) مقایسه می‌شود؟
پیشینه
تا چند سال پیش، درمان سرطان مثانه که به دیگر اندام‌های خارج از دستگاه ادراری گسترش یافت (سرطان متاستاتیک مثانه) فقط شامل یکی از معدود شیمی‌درمانی‌ها با استفاده از داروهایی به نام سیس‌پلاتین (cisplatin) یا کربوپلاتین (carboplatin) (شیمی‌درمانی حاوی پلاتینوم (platinum)) بود. اکنون درمان سرطان متاستاتیک مثانه شامل چندین روش ایمونوتراپی جدید است. ایمونوتراپی‌ها از سیستم ایمنی بدن برای پیشگیری از رشد تومور یا حتی کوچک شدن آن استفاده می‌کنند. این مرور به شواهد مربوط به ایمونوتراپی به عنوان اولین درمان (خط اول) یا درمان دوم (خط دوم) برای سرطان متاستاتیک مثانه نگاه کرده، و آن را با شیمی‌درمانی مقایسه کرد.
ویژگی‌های مطالعه
در این مرور کاکرین، مطالعات تصادفیسازی نشده و کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل‌شده (که در آنها افراد به صورت تصادفی در یک گروه قرار داده می‌شوند) را در نظر گرفتیم، زیرا برخی از تاییدیه‌های مقامات مسوول بر اساس کارآزمایی‌های تصادفیسازی نشده صورت می‌گیرند. فقط کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل‌شده را در آنالیز خود وارد کردیم.
نتایج کلیدی
پنج کارآزمایی تصادفیسازی شده و هفت مطالعه تصادفیسازی نشده را شناسایی کردیم که به سوال مرورمان پرداختند، اما فقط کارآزمایی‌های تصادفیسازی شده را آنالیز کردیم. افرادی که در این کارآزمایی‌ها شرکت کردند، مبتلا به سرطان موضعی پیشرفته (سرطانی که از جایی که ابتدا شروع شده به بافت‌های مجاور گسترش یافته و با جراحی قابل برداشتن نیست) یا متاستاتیک مثانه بودند.
درمان خط اول: ایمونوتراپی برای درمان سرطان پیشرفته یا متاستاتیک مثانه، در مقایسه با شیمی‌درمانی، احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر به هر علتی دارد (اگر از هر 1000 فرد تحت شیمی‌درمانی 750 نفر طی سه سال فوت کنند، 11 نفر کمتر [میان 45 نفر کمتر و 26 نفر بیشتر] از هر 1000 نفر با ایمونوتراپی فوت می‌کنند). ایمونوتراپی احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت دارد (با استفاده از مقیاس 0 تا 156 امتیازی اندازه‌گیری شد، کیفیت زندگی در افراد تحت ایمونوتراپی به‌طور میانگین فقط 4.1 امتیاز بهتر بود). ایمونوتراپی احتمالا عوارض جانبی جدی را کاهش می‌دهد (اگر 908 نفر از هر 1000 فرد تحت شیمی‌درمانی طی یک سال دچار عوارض جانبی جدی شوند، 481 نفر کمتر [میان 644 نفر کمتر تا 227 نفر کمتر] از هر 1000 فرد تحت ایمونوتراپی دچار عوارض جانبی جدی خواهند شد).
درمان خط دوم: ایمونوتراپی ممکن است خطر مرگ‌ومیر به هر علتی را کاهش دهد (اگر از هر 1000 فرد تحت شیمی‌درمانی 920 نفر طی سه سال فوت کنند، از میان 1000 فرد تحت ایمونوتراپی، 59 نفر کمتر [میان 95 نفر کمتر و 28 نفر کمتر] فوت خواهد کرد). ایمونوتراپی احتمالا تاثیری بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت ندارد (با استفاده از مقیاس 0 تا 100 امتیازی اندازه‌گیری شد، کیفیت زندگی در افراد تحت ایمونوتراپی به‌طور میانگین فقط 4.8 امتیاز بهتر بود). ایمونوتراپی احتمالا عوارض جانبی جدی را کاهش می‌دهد (اگر 630 نفر از هر 1000 فرد تحت شیمی‌درمانی طی 15 ماه دچار عوارض جانبی جدی شوند، 76 نفر کمتر [میان 126 نفر کمتر و 25 نفر کمتر] از هر 1000 فرد تحت ایمونوتراپی دچار عوارض جانبی جدی خواهند شد).
محدودیت‌های اصلی شواهد
بسته به نوع پیامد، اعتماد ما به شواهد در حد پائین تا متوسط بود.
ایمونوتراپی در مقایسه با شیمی‌درمانی، برای درمان کارسینوم اوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک، احتمالا در صورت استفاده به عنوان درمان خط اول، تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر به هر علتی دارد. اما هنگامی که به عنوان درمان خط دوم استفاده شود، ممکن است خطر مرگ‌ومیر به هر علتی را کاهش دهد. به نظر نمی‌رسد ایمونوتراپی تاثیری بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت در شرکت‌کنندگانی داشته باشد که درمان خط اول و دوم را دریافت می‌کنند. ایمونوتراپی احتمالا در صورت استفاده به عنوان درمان خط اول و دوم، عوارض جانبی درجه 3 تا 5 را کاهش داده یا ممکن است کاهش دهد.
مهارکننده‌های چک‌پوینت ایمنی (immune checkpoint inhibitors) در الگوریتم درمانی سرطان پیشرفته و متاستاتیک موضعی مثانه، جایگاهی اساسی و مهم دارند. مطالعات در حال انجام متعددی در حال بررسی این عوامل به عنوان درمان‌های خط اول و دوم، هم به تنهایی و هم در ترکیب با شیمی‌درمانی یا به عنوان درمان نگهدارنده، هستند.
ارزیابی تاثیرات مهارکننده‌های چک‌پوینت ایمنی در مقایسه با شیمی‌درمانی به عنوان درمان خط اول و دوم سرطان اوروتلیال پیشرفته یا متاستاتیک.
جست‌وجوی جامعی را شامل کتابخانه کاکرین، MEDLINE؛ Embase، سه بانک اطلاعاتی دیگر، چندین پایگاه ثبت کارآزمایی، دیگر منابع متون علمی خاکستری، و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله، انجام دادیم. دوره جست‌وجو را به سال 2000 تا آگوست 2022 محدود کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفیسازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که از ایمونوتراپی در برابر شیمی‌درمانی استفاده کرده و در غیاب داده‌های کارآزمایی تصادفیسازی شده، کارآزمایی‌های تصادفیسازی نشده را در نظر گرفتیم. شرکت‌کنندگان مبتلا به کارسینوم موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی (cT4b یا +N، یا هر دو) یا متاستاتیک (M1) (یا هر دو) اوروتلیال مثانه یا دستگاه ادراری فوقانی بودند. مطالعات مربوط به افرادی را که در آنها ایمونوتراپی همراه با شیمی‌درمانی یا در شرایط نظارت (surveillance) استفاده شد، حذف کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را برای ورود طبقه‌بندی کرده و داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. با استفاده از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) آنالیزهای آماری را اجرا و آنها را بر اساس کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) تفسیر کردیم. برای ارزیابی قطعیت شواهد بر اساس هر پیامد، از راهنمای درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
پنج RCT را وارد کرده و هفت مطالعه تک بازویی را شناسایی کردیم. RCTها شامل 3572 شرکت‌کننده بودند که ایمونوتراپی را در برابر شیمی‌درمانی برای درمان سرطان پیشرفته و متاستاتیک موضعی مثانه مقایسه کردند.
درمان خط اول
استفاده از ایمونوتراپی به عنوان درمان خط اول در مقایسه با شیمی‌درمانی احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر خطر مرگ‌ومیر به هر علتی دارد (نسبت خطر [HR]: 0.97؛ 95% فاصله اطمینان [CI]: 0.87 تا 1.07؛ I 2 = 0%؛ 3 مطالعه، 2068 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این یافته به معنای 750 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 شرکت‌کننده تحت درمان با شیمی‌درمانی و 11 مورد مرگ‌ومیر کمتر (45 مورد کمتر تا 26 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت درمان با ایمونوتراپی در 36 ماه است. ایمونوتراپی احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت دارد (تفاوت میانگین (MD): 4.10؛ 95% CI؛ 3.83 تا 4.37؛ 1 مطالعه، 393 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط)، با فرض حداقل تفاوت مهم بالینی (minimal clinically important difference; MCID) حداقل 6 امتیاز (با استفاده از ابزار ارزیابی عملکردی درمان سرطان مثانه [Functional Assessment of Cancer Therapy – Bladder; FACT-BL]؛ مقیاس 0 تا 156 امتیازی که نمرات بالاتر نشان‌دهنده کیفیت زندگی بهتر است). ایمونوتراپی احتمالا عوارض جانبی درجه 3 تا 5 را کاهش می‌دهد (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.29 تا 0.75؛ I 2 = 97%؛ 3 مطالعه، 2046 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این یافته به معنای 908 مورد عارضه جانبی درجه 3 تا 5 در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی، و 481 مورد عارضه جانبی درجه 3 تا 5 کمتر (644 مورد کمتر تا 227 مورد کمتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی است.
هیچ شواهدی را برای پیامد زمان سپری شده تا مرگ‌ومیر ناشی از سرطان مثانه پیدا نکردیم. ایمونوتراپی احتمالا خطر زمان لازم تا پیشرفت بیماری را افزایش می‌دهد (HR: 1.33؛ 95% CI؛ 1.17 تا 1.50؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 1349 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط). این یافته به معنای 660 رویداد در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی و 102 رویداد بیشتر (57 مورد بیشتر تا 152 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی در 36 ماه است. ایمونوتراپی ممکن است قطع درمان به دلیل بروز عوارض جانبی را کاهش دهد (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.20 تا 1.10؛ I 2 = 94%؛ 3 مطالعه، 2046 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این یافته به معنای 338 مورد قطع درمان در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی و 179 مورد قطع درمان کمتر (271 مورد کمتر تا 34 مورد بیشتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی است.
درمان خط دوم
استفاده از ایمونوتراپی به عنوان درمان خط دوم ممکن است خطر مرگ‌ومیر به هر علتی را کاهش دهد (HR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.81؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 1473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). این یافته به معنای 920 مورد مرگ‌ومیر در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی (وینفلونین (vinflunine)، پاکلیتاکسل (paclitaxel)، دوستاکسل (docetaxel)) و 59 مورد مرگ‌ومیر کمتر (95 مورد کمتر تا 28 مورد کمتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی در 36 ماه است. ایمونوتراپی ممکن است در مقایسه با شیمی‌درمانی تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت داشته باشد (MD: 4.82؛ 95% CI؛ 3.11- تا 12.75؛ I 2 = 85%؛ 2 مطالعه، 727 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، با فرض MCID حداقل 10 امتیاز (با استفاده از ابزار EORTC QLQ؛ مقیاس 0 تا 100 امتیازی که نمرات بالاتر نشان‌دهنده کیفیت زندگی بهتر است). استفاده از ایمونوتراپی به عنوان درمان خط دوم ممکن است عوارض جانبی درجه 3 تا 5 را در شرکت‌کنندگان کاهش دهد (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.81 تا 0.97؛ I 2 = 9%؛ 2 مطالعه، 1423 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). این یافته به معنای 630 مورد عارضه جانبی درجه 3 تا 5 در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی، و 76 مورد عارضه جانبی درجه 3 تا 5 کمتر (126 مورد کمتر تا 25 مورد کمتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی است.
هیچ شواهدی را برای پیامد زمان سپری شده تا مرگ‌ومیر ناشی از سرطان مثانه نیافتیم. مشخص نیست ایمونوتراپی خطر پیشرفت بیماری را کاهش دهد (HR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.16؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 1473 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). استفاده از ایمونوتراپی به عنوان درمان خط دوم ممکن است قطع درمان به دلیل بروز عوارض جانبی را در شرکت‌کنندگان کاهش دهد (RR: 0.35؛ 95% CI؛ 0.17 تا 0.72؛ I 2 = 69%؛ 2 مطالعه؛ 1473 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). این یافته به معنای 110 مورد قطع درمان در هر 1000 شرکت‌کننده تحت شیمی‌درمانی و 72 مورد قطع درمان کمتر (91 مورد کمتر تا 31 مورد کمتر) در هر 1000 شرکت‌کننده تحت ایمونوتراپی است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.