پیام‌های کلیدی
• افزودن یک بتا2-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA) یا یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی‌اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) به کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) با دوز متوسط احتمالا حملات آسم نیازمند به درمان با استروئیدهای خوراکی را کاهش داده و شانس کنترل رضایت‌بخش نشانه را در مقایسه با ICS به تنهایی افزایش می‌دهد، در حالی که دو برابر کردن دوز ICS احتمالا اینطور نیست. مقدار داده‌ای را که برای LABAها پیدا کردیم، بسیار بیشتر از LAMAها بود.
• باید در مورد عوارض جانبی طولانی‌مدت ICS با دوز بالا بیشتر بیاموزیم زیرا میانگین طول دوره مطالعات وارد شده فقط شش ماه بود. استفاده از کمترین دوزهای موثر ICS برای به حداقل رساندن عوارض جانبی مرتبط با کورتیکواستروئید توصیه می‌شود.
آسم چیست و چگونه درمان می‌شود؟
آسم یک بیماری مزمن تنفسی است که با التهاب و باریک شدن راه‌های هوایی تشخیص داده شده و باعث بروز نشانه‌هایی مانند خس‌خس سینه، سرفه، احساس تنگی در قفسه سینه و تنگی نفس می‌شود. درمان شامل استفاده از اسپری‌های استنشاقی است که تسکین دهنده هستند (مانند برونکودیلاتورهای کوتاه‌اثر) و در صورت نیاز، پیشگیری کننده‌ها (مانند ICS)، هم‌چنین اجتناب از محرک‌ها و حفظ یک سبک زندگی سالم.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
در این مطالعه، می‌خواستیم بهترین راه را برای بهبود کنترل آسم در نوجوانان و بزرگسالانی که آسم خود را با دوز متوسط ICS به خوبی مدیریت نمی‌کنند، بیابیم. سه درمان مختلف را با هم مقایسه کردیم.
سه درمان مورد بررسی عبارت بودند از:
• افزودن یک اسپری استنشاقی LABA؛
• افزودن یک اسپری استنشاقی LAMA؛
• دو برابر کردن دوز اسپری استنشاقی فعلی ICS.
هدف اصلی آن بود که ببینیم کدام درمان در بهبود کنترل آسم موثرتر است و کدام یک از نظر عوارض جانبی بی‌خطرتر است.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
داده‌های 35 مطالعه را جمع‌آوری و آنالیز کردیم که در مجموع شامل 38,276 فرد مبتلا به آسم کنترل نشده حین استفاده از ICS با دوز متوسط بود، با استفاده از روش خاصی به نام متاآنالیز شبکه. این امر ما را قادر می‌سازد تا به‌طور هم‌زمان چندین گروه از اسپری‌های استنشاقی را با هم مقایسه کنیم. افزودن یک LABA یا یک LAMA را به ICS با دوز متوسط، در برابر دو برابر کردن دوز ICS یا استفاده از ICS با دوز متوسط به تنهایی مقایسه کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
افزودن LABA یا LAMA به ICS با دوز متوسط احتمالا حملات آسم نیازمند به درمان با استروئیدهای خوراکی را کاهش می‌دهد. هم‌چنین شانس کنترل رضایت‌بخش نشانه را در مقایسه با ICS به تنهایی افزایش می‌دهد، در حالی که دو برابر کردن دوز ICS احتمالا اینگونه نیست. مقدار داده‌ای را که برای LABAها پیدا کردیم، بسیار بیشتر از LAMAها بود.
افزودن LABA یا LAMA به ICS با دوز متوسط یا دو برابر کردن دوز ICS بعید است که بستری شدن را در بیمارستان به دلیل آسم یا عوارض جانبی جدی کاهش دهد. افزودن LAMA به ICS احتمالا عوارض جانبی و قطع درمان را کاهش می‌دهد. با این حال، ترکیب درمان ICS/LAMA نیاز به دو اسپری استنشاقی جداگانه دارد در حالی که ترکیبات ICS/LABA در یک اسپری استنشاقی واحد موجود هستند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
• باید در مورد عوارض جانبی طولانی‌مدت ICS با دوز بالا بیشتر بیاموزیم زیرا میانگین طول دوره مطالعات وارد شده فقط شش ماه بود. نتایج مطالعه ممکن است برای افراد سیگاری یا افرادی که دچار عوارض جانبی LAMA شدند، قابل استفاده نباشد، زیرا این افراد یا در این مرور وارد نشدند یا بسیار کم هستند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور تا دسامبر 2022 به‌روز است.
یافته‌های مرور نشان می‌دهد که MD-ICS/LABA یا HD-ICS/LABA و MD-ICS/LAMA تشدید متوسط تا شدید آسم را کاهش داده و شانس پاسخ‌دهندگان ACQ را در مقایسه با MD-ICS افزایش می‌دهند در حالی که HD-ICS احتمالا اینطور نیست. شواهد به‌طور کلی برای MD-ICS/LABA و HD-ICS/LABA قوی‌تر از MD-ICS/LAMA هستند که در درجه اول به دلیل وجود پایه شواهد بزرگ‌تر است. هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد ICS/LABA؛ ICS/LAMA یا HD-ICS/LABA تشدیدهای شدید آسم یا SAEها را در مقایسه با MD-ICS کاهش می‌دهند. MD-ICS/LAMA احتمالا بروز AEها به هر علتی را کاهش داده و منجر به کاهش جزئی در قطع درمان به دلیل بروز AEها در مقایسه با MD-ICS می‌شود.
یافته‌های فوق ممکن است به تصمیم‌گیری در مورد یک گزینه درمانی در طول رویکرد گام به گام مدیریت آسم کمک کنند. بی‌خطری طولانی‌مدت‌تر ICS با دوز بالاتر نسبت به دوز متوسط باید در فاز 4 یا مطالعات مشاهده‌ای مورد توجه قرار گیرد، با توجه به اینکه میانه مدت مطالعات وارد شده شش ماه بود.
کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS)، درمان اصلی را برای آسم پایدار (persistent asthma) تشکیل می‌دهند. هنگامی که آسم فقط با درمان ICS کنترل نمی‌شود، افزایش دوز درمان لازم است، که شامل افزودن یک بتا2-آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA) یا یک آنتاگونیست موسکارینی طولانی‌اثر (long-acting muscarinic antagonist; LAMA) یا دو برابر کردن دوز ICS است، اما محدود به آن نمی‌شود.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) افزودن LABA یا LAMA به درمان ICS در برابر دو برابر کردن دوز ICS در نوجوانان و بزرگسالانی که آسم آنها در دوز متوسط (medium-dose; MD)-ICS با استفاده از متاآنالیز شبکه (network meta-analysis; NMA) به خوبی کنترل نمی‌شود، و رتبه‌بندی این درمان‌ها با توجه به اثربخشی و بی‌خطری آنها.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ Global Health؛ ClinicalTrials.gov، و ICTRP سازمان جهانی بهداشت را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از پیش ثبت شده از ژانویه 2008 تا 19 دسامبر 2022 جست‌وجو کردیم.
برای دستیابی به مطالعاتی شامل نوجوانان و بزرگسالان مبتلا به آسم کنترل نشده به جست‌وجو پرداختیم که تحت درمان با MD-ICS قرار گرفته یا واجد شرایط دریافت آن بودند، و آن را با دوز بالای (high-dose; HD)-ICS؛ ICS/LAMA، یا ICS/LABA مقایسه کردند. RCTهای خوشه‌ای (cluster) و متقاطع (cross-over) را از مرور خارج کردیم. طول دوره مطالعات حداقل 12 هفته بود.
یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز شبکه را طبق پروتکل منتشر شده قبلی انجام دادیم. از چارچوب کاری Screen4ME کاکرین برای ارزیابی نتایج جست‌وجو استفاده کردیم. با استفاده از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE)، قطعیت شواهد را ارزیابی کردیم. پیامد اولیه تشدید (متوسط و شدید) آسم است.
تعداد 38,276 شرکت‌کننده را از 35 مطالعه وارد کردیم (میانه (median) طول دوره: 24 هفته (بین 12 و 78)؛ میانگین سنی 44.1 سال؛ 38% مرد؛ 69% سفیدپوست؛ میانگین حجم بازدمی اجباری در یک ثانیه: 2.1 لیتر و 68% پیش‌بینی شده).
MD-ICS/LABA و HD-ICS/LABA به احتمال زیاد و MD-ICS/LAMA احتمالا تشدید متوسط تا شدید آسم را در مقایسه با MD-ICS کاهش می‌دهند (به ترتیب: نسبت خطر (HR): 0.70؛ 95% فاصله معتبر (CrI): 0.59 تا 0.82؛ قطعیت متوسط؛ HR: 0.59؛ 95% CrI؛ 0.46 تا 0.76؛ قطعیت متوسط؛ و HR: 0.56؛ 95% CrI؛ 0.38 تا 0.82؛ قطعیت پائین)، در حالی که HD-ICS احتمالا این تاثیر را ندارد (HR: 0.94؛ 95% CrI؛ 0.70 تا 1.24؛ قطعیت متوسط). شواهد بارزی وجود ندارد که نشان دهد هر درمان ترکیبی یا HD-ICS تشدیدهای شدید آسم را در مقایسه با MD-ICS کاهش می‌دهد (قطعیت پائین تا متوسط).
این مطالعه هیچ تفاوت معنادار بالینی را در نشانه یا نمره کیفیت زندگی میان ترکیبات دوگانه و تک درمانی (monotherapy) نشان نمی‌دهد (قطعیت پائین تا بالا).
MD-ICS/LABA و HD-ICS/LABA شانس پاسخ‌دهندگان پرسشنامه کنترل آسم (Asthma Control Questionnaire; ACQ) را در 6 و 12 ماه در مقایسه با MD-ICS افزایش یا احتمالا افزایش می‌دهند (به ترتیب: نسبت شانس (OR): 1.47؛ 95% CrI؛ 1.23 تا 1.76؛ قطعیت بالا؛ و OR: 1.59؛ 95% CrI؛ 1.31 تا 1.94؛ قطعیت بالا در 6 ماه؛ و OR: 1.61؛ 95% CrI؛ 1.22 تا 2.13؛ قطعیت متوسط و OR: 1.55؛ 95% CrI؛ 1.20 تا 2.00؛ قطعیت بالا در 12 ماه).
MD-ICS/LAMA احتمالا شانس پاسخ‌دهندگان ACQ را در 6 ماه افزایش می‌دهد (OR: 1.32؛ 95% CrI؛ 1.11 تا 1.57؛ قطعیت متوسط). هیچ داده‌ای برای 12 ماه در دسترس نبود. شواهد بارزی وجود ندارد که نشان دهد HD-ICS شانس پاسخ‌دهندگان ACQ را افزایش می‌دهد یا نشانه یا نمره کیفیت زندگی را در مقایسه با MD-ICS بهبود می‌بخشد (قطعیت بسیار پائین تا بالا).
هیچ شواهدی وجود ندارد که نشان دهد ICS/LABA یا ICS/LAMA عوارض جانبی جدی (SAEs) مرتبط با آسم یا به هر علتی را در مقایسه با MD-ICS کاهش می‌دهد (قطعیت بسیار پائین تا بالا). نتایج HD-ICS در مقایسه با MD-ICS و هم‌چنین HD-ICS/LABA در مقایسه با MD-ICS/LABA، منجر به یا احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در پیامدهای بی‌خطری موجود می‌شود.
متاآنالیزهای جفتی (pairwise) نشان می‌دهد که MD-ICS/LAMA در مقایسه با MD-ICS احتمالا عوارض جانبی (AEs) به هر علتی را کاهش داده و منجر به کاهش جزئی در قطع درمان به دلیل بروز AEها می‌شود (به ترتیب: خطر نسبی (RR): 0.86؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.77 تا 0.96؛ 4 مطالعه، 2238 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط؛ و RR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.26 تا 0.99؛ 4 مطالعه، 2239 شرکت‌کننده؛ کاهش خطر مطلق: 10 نفر کمتر در هر 1000 شرکت‌کننده؛ قطعیت متوسط). شواهد NMA با شواهد جفتی در مورد قطع درمان به دلیل بروز AEها مطابقت دارد، اما در مورد بروز AEها به هر علتی به دلیل عدم دقت و ناهمگونی بسیار نامطمئن است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.