اختصارات
• کارسینوم سلول کلیه (renal cell carcinoma; RCC)
• آولوماب (avelumab; AVE)
• آکسیتینیب (axitinib; AXI)
• کابوزانتینیب (cabozantinib; CAB)
• ایپیلیموماب (ipilimumab; IPI)
• لنواتینیب (lenvatinib; LEN)
• نیوولوماب (nivolumab; NIV)
• پازوپانیب (pazopanib; PAZ)
• پمبرولیزوماب (pembrolizumab; PEM)
• سانیتینیب (sunitinib; SUN)
پیام‌های کلیدی
• هنگام تصمیم‌گیری در مورد انتخاب درمان، مهم است به این فکر شود که داروها طول عمر بیمار را طولانی می‌کنند یا خیر، و اینکه عوارض جانبی مضر را کاهش می‌دهند یا افزایش.
• یافته‌های این مرور بیشتر در مورد کارسینوم سلول کلیوی (renal cell carcinoma; RCC) پیشرفته با یک جزء سلولی شفاف اعمال می‌شود.
RCC پیشرفته چیست و چگونه درمان می‌شود؟
RCC نوعی سرطان کلیه است. بروز این بیماری در افراد مسن و مردان شایع‌تر از زنان است. به این دلیل که مولفه‌های سن (≥ 60 سال) و جنسیت مرد، افراد را در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به آن قرار می‌دهد. دیگر عوامل خطر عبارتند از وزن بدن، سیگار کشیدن، سابقه سنگ کلیه و فشار خون بالا. بیش از نیمی از افراد مبتلا به RCC با چکاپ‌های روتین سلامت متوجه می‌شوند که به آن مبتلا شده‌اند، زیرا بسیاری از آنها در مراحل اولیه نشانه‌ای از خود بروز نمی‌دهند. هنگامی که نشانه‌ها ظاهر می‌شوند، کیفیت زندگی و فعالیت‌های روزمره افراد را تحت تاثیر قرار می‌دهند. پیش از سال 2005، داروهایی برای درمان RCC پیشرفته کم بود و درمان‌های موجود عوارض جانبی زیادی ایجاد می‌کردند. اکنون، انواع جدیدی از داروها وجود دارند: ایمونوتراپی (استفاده از سیستم ایمنی بدن خود افراد برای یافتن و از بین بردن سلول‌های سرطانی)، یا درمان هدفمند (ایجاد اختلال در مولکول‌هایی که مسوول کمک به رشد، تقسیم و گسترش سلول‌های سرطانی هستند). ترکیبی از این داروها برای درمان استفاده می‌شوند. با استفاده از این داروها، افراد ممکن است طولانی‌تر، با کیفیت خوب و ابتلا به عوارض جانبی کمتر یا خفیف‌تر زندگی کنند. این داروها در مطالعات بالینی شامل افراد مبتلا به RCC ارزیابی می‌شوند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
هدف آن بود که از به‌روزترین اطلاعات حاصل از مطالعات بالینی برای اندازه‌گیری مزایا و آسیب‌های درمان‌های مختلف در افراد مبتلا به RCC پیشرفته استفاده کنیم. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که این داروها برای برخی افراد بهتر از داروهای دیگر هستند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن مطالعاتی جست‌وجو کردیم که داروهای مختلفی را که یا ایمونوتراپی‌ها (immunotherapies) هستند یا درمان‌های هدفمند، بررسی کردند. این موارد را در بزرگسالان (≥ 18 سال) مبتلا به RCC پیشرفته که اولین درمان خود را دریافت کردند، بررسی کردیم. این داروها را با داروی SUN مقایسه کردیم، که یک داروی هدفمند پُرمصرف و یک داروی مقایسه کننده معمول در مطالعات است. برای ارزیابی کیفیت یافته‌ها و اطمینان خود نسبت به آنها، از یک فرآیند استاندارد استفاده کردیم. اطمینان خود را نسبت به یافته‌ها بر اساس عواملی مانند روش‌های مطالعه، تعداد شرکت‌کنندگان و دقت (precision) نتایج مطالعه رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 36 مطالعه را با 4116 زن و 11,061 مرد، حدود 60 سال، و مبتلا به RCC پیشرفته پیدا کردیم. اکثر افراد دارای ≥ 2 محل متاستاتیک بودند. تعداد 22 دارو و 17 ترکیب دارویی را پیدا کردیم که در مطالعات اندازه‌گیری شدند. هم‌چنین آنالیزهایی را برای گروه‌هایی با سطوح خطر مختلف RCC پیشرفته انجام دادیم. نتایج خود را برای گروه‌های خطر، داروها و ترکیبات مختلف در متن اصلی این مرور، به علاوه پیامدهای بیشتر، ارائه و مورد بحث قرار می‌دهیم. در زیر، نتایج اصلی خود را برای پیامدهای اولیه، زمانی که همه گروه‌های خطر با هم ترکیب شوند، ارائه می‌کنیم. بر داروهای انتخابی (و ترکیبات آنها) (PEM+AXI؛ AVE+AXI؛ NIV+CAB؛ LEN+PEM؛ NIV+IPI؛ CAB به تنهایی، PAZ به تنهایی) تمرکز داریم که در حال حاضر در دستورالعمل‌های بالینی بین‌المللی مربوط به درمان RCC پیشرفته توصیه می‌شوند. تاثیر آنها را بر بقا (survival)، کیفیت زندگی و عوارض جانبی جدی گزارش می‌کنیم.
افراد چقدر عمر می‌کنند؟
افراد در صورت درمان با SUN، به‌طور میانگین 28 ماه عمر می‌کنند. در مقابل، افراد ممکن است به‌طور میانگین 43 ماه با LEN+PEM، احتمالا 41 ماه با NIV+IPI؛ 39 ماه با PEM+AXI، و 31 ماه با فقط PAZ زندگی کنند. ما مطمئن نیستیم که افراد به‌طور میانگین 34 ماه با فقط CAB زنده بمانند. اطلاعاتی برای AVE+AXI و NIV+CAB در دست نداریم.
افراد کیفیت زندگی خود را چگونه ارزیابی می‌کنند؟
افراد دریافت کننده فقط PAZ، سطح کیفیت زندگی بالاتری را نسبت به افراد دریافت کننده SUN گزارش کردند، اما در مورد یافته‌ها نامطمئن هستیم. برای PEM+AXI؛ AVE+AXI؛ NIV+CAB؛ LEN+PEM؛ NIV+IPI یا فقط CAB اطلاعاتی نداریم.
خطر بروز عوارض جانبی جدی در افراد چقدر است؟
خطر ابتلا به عوارض جانبی جدی در افراد دریافت کننده SUN، به‌طور میانگین 40% است. در مقایسه، میانگین این خطر با داروهای دیگر عبارتند از: %61 با LEN+PEM؛ 57% با NIV+IPI؛ 52% با PEM+AXI و 40% با PAZ. ما مطمئن نیستیم که این خطر با فقط CAB به‌طور میانگین 37% باشد. اطلاعاتی برای AVE+AXI و NIV+CAB در دست نداریم.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
برای اینکه این داروهای جدید (و ترکیبات آنها) نه تنها با SUN به تنهایی، بلکه با یکدیگر مقایسه شوند، به انجام مطالعات بیشتری نیاز است. در مورد مزایا و آسیب‌های نسبی این داروها در افراد مختلف، به عنوان مثال هنگام مقایسه مردان با زنان، یا انواع بافت‌شناسی RCC (مانند نوع سلول شفاف، نوع پاپیلاری، نوع سارکوماتوئید)، اطلاعات کافی نداریم.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
آخرین جست‌وجوی خود را برای یافتن مطالعات در فوریه 2022 انجام داده و جدیدترین نتایج مطالعه را در این مرور گنجاندیم.
یافته‌های مربوط به درمان‌های اصلی مورد نظر فقط از شواهد مستقیم یک کارآزمایی به دست می‌آیند، بنابراین نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند. کارآزمایی‌های بیشتری باید انجام شوند که در آنها این مداخلات و ترکیب‌ها به جای اینکه فقط با SUN مقایسه شوند، به صورت سر-به-سر (head-to-head) مقایسه شوند. علاوه بر این، ارزیابی تاثیر ایمونوتراپی‌ها (immunotherapies) و درمان‌های هدفمند بر زیر گروه‌های مختلف ضروری است و مطالعات باید بر ارزیابی و گزارش داده‌های زیر گروه مرتبط تمرکز کنند. شواهد موجود در این مرور بیشتر در مورد RCC سلول شفاف (clear cell) پیشرفته کاربرد دارد.
از زمان تایید مهار کننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors)، مهار کننده‌های آنژیوژنز (angiogenesis inhibitors) و مهار کننده‌های چک‌پوینت سیستم ایمنی (immune checkpoint inhibitors)، چشم‌انداز درمان برای کارسینوم سلول‌های کلیوی پیشرفته (advanced renal cell carcinoma; RCC) به‌طور قابل‌توجهی تغییر کرده است. امروزه، درمان‌های ترکیبی از طبقه‌بندی‌های مختلف دارویی، جایگاه محکمی در یک درمان پیچیده خط اول دارند. با توجه به تعداد زیاد داروهای موجود، شناسایی موثرترین درمان‌ها، ضمن در نظر گرفتن عوارض جانبی و تاثیر آنها بر کیفیت زندگی (QoL)، ضروری است.
ارزیابی و مقایسه مزایا و آسیب‌های درمان‌های خط اول برای بزرگسالان مبتلا به RCC پیشرفته، و ایجاد رتبه‌بندی مرتبط از نظر بالینی از درمان‌ها. اهداف ثانویه عبارت بودند از حفظ به‌روز بودن شواهد با انجام جست‌وجوهای به‌روز شده مداوم، با استفاده از یک رویکرد مرور سیستماتیک پویا (living systematic review)، و ترکیب داده‌های به دست آمده از گزارش‌های مطالعه بالینی (clinical study reports; CSRs).
تا 9 فوریه 2022 به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ خلاصه مقالات کنفرانس‌ها و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی مرتبط پرداختیم. چندین پلتفرم داده را برای شناسایی CSRها جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که حداقل یک درمان هدفمند یا ایمونوتراپی را به عنوان درمان خط اول در بزرگسالان مبتلا به RCC پیشرفته ارزیابی کردند. کارآزمایی‌هایی را حذف کردیم که فقط اینترلوکین-2 را در برابر اینترفرون-آلفا ارزیابی کرده، هم‌چنین کارآزمایی‌هایی که از درمان کمکی استفاده کردند. کارآزمایی‌هایی با حضور بزرگسالانی که قبلا درمان سیستمیک ضد سرطان دریافت کردند، اگر بیش از 10% از شرکت‌کنندگان قبلا تحت درمان قرار گرفته بودند، یا اگر داده‌های شرکت‌کنندگان درمان نشده به‌طور جداگانه قابل استخراج نبودند، حذف شدند.
تمام مراحل مرور لازم (یعنی غربالگری و انتخاب مطالعه، استخراج اطلاعات، خطر سوگیری (bias) و ارزیابی‌های قطعیت) به‌طور مستقل از هم توسط حداقل دو نویسنده مرور انجام شدند. پیامدها عبارت بودند از بقای کلی (overall survival; OS)؛ QoL (کیفیت زندگی)، عوارض جانبی جدی (SAEs)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression‐free survival; PFS)، عوارض جانبی (AEs)، تعداد شرکت‌کنندگانی که درمان را به دلیل AE قطع کردند، و زمان سپری شده تا شروع نخستین درمان بعدی. در جایی که امکان‌پذیر بود، برای گروه‌هایی با سطح خطر مختلف (مطلوب، متوسط، ضعیف) با توجه به معیارهای International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Score (IMDC) یا Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)، آنالیز انجام شد. مقایسه کننده اصلی، سانیتینیب (sunitinib; SUN) بود. نسبت خطر (HR) یا خطر نسبی (RR) کمتر از 1.0 به نفع بازوی آزمایشی است.
تعداد 36 RCT و 15,177 شرکت‌کننده (11,061 مرد و 4116 زن) را وارد کردیم. در اکثر کارآزمایی‌ها و پیامدها، خطر سوگیری عمدتا در سطح «بالا» یا با «برخی نگرانی‌ها» ارزیابی شد. این امر، عمدتا به دلیل کمبود اطلاعات در مورد فرآیند تصادفی‌سازی، کورسازی (blinding) محققان ارزیابی کننده پیامد، و روش‌های اندازه‌گیری و آنالیزهای پیامد رخ داد. علاوه بر این، پروتکل‌های مطالعه و طرح‌های آنالیز آماری به ندرت در دسترس قرار داشتند.
در اینجا نتایج را برای پیامدهای اولیه OS؛ QoL، و SAEها و برای همه گروه‌های خطر ترکیب شده برای درمان‌های معمول ارائه می‌کنیم: پمبرولیزوماب (pembrolizumab) + آکسیتینیب (axitinib) (به اختصار PEM+AXI)، آولوماب (avelumab) + آکسیتینیب (به اختصار AVE+AXI)، نیوولوماب (nivolumab) + کابوزانتینیب (cabozantinib) (به اختصار NIV+CAB)؛ لنواتینیب (lenvatinib) + پمبرولیزوماب (به اختصار LEN+PEM)؛ نیوولوماب + ایپیلیموماب (ipilimumab) (به اختصار NIV+IPI)؛ CAB، و پازوپانیب (pazopanib) (به اختصار PAZ). نتایج به ازای هر گروه خطر و نتایج برای پیامدهای ثانویه، در جداول خلاصه‌ای از یافته‌ها و در متن کامل این مرور گزارش می‌شوند. شواهد مربوط به دیگر درمان‌ها و مقایسه‌ها را نیز می‌توان در متن کامل مقاله یافت.
بقای کلی (overall survival; OS)
از میان گروه‌های خطر، به ترتیب، PEM+AXI (HR: 0.73؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.50 تا 1.07، قطعیت متوسط) و NIV+IPI (HR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.00، قطعیت متوسط) در مقایسه با SUN، احتمالا OS را بهبود می‌بخشند. LEN+PEM ممکن است OS (HR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.03، قطعیت پائین) را در مقایسه با SUN بهبود بخشند. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS میان PAZ و SUN وجود دارد (HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.32، قطعیت متوسط)، و ما مطمئن نیستیم که CAB در مقایسه با SUN موجب بهبودی OS می‌شود یا خیر (HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.43 تا 1.64، قطعیت بسیار پائین). در صورت درمان با SUN، میانه (median) بقا معادل 28 ماه است. بقا ممکن است با LEN+PEM تا 43 ماه بهبود یابد، و احتمالا تا 41 ماه با NIV+IPI؛ تا 39 ماه با PEM+AXI، و تا 31 ماه با PAZ بهبود می‌یابد. ما مطمئن نیستیم که بقای بیمار با CAB تا 34 ماه بهبود می‌یابد یا خیر. داده‌های مقایسه برای AVE+AXI و NIV+CAB در دسترس نبودند.
کیفیت زندگی (QoL)
یک RCT، پیامد QoL را با استفاده از FACIT-F اندازه‌گیری کرد (محدوده امتیاز 0 تا 52؛ نمرات بالاتر به معنای QoL بهتر) و گزارش کرد که میانگین امتیاز پس از درمان با PAZ نسبت به SUN، به میزان 9.00 امتیاز بالاتر (9.86 کمتر تا 27.86 بالاتر، قطعیت بسیار پائین) بود. داده‌های مقایسه برای PEM+AXI؛ AVE+AXI؛ NIV+CAB؛ LEN+PEM؛ NIV+IPI و CAB در دسترس نبودند.
عوارض جانبی جدی (SAEها)
از میان گروه‌های خطر، PEM+AXI در مقایسه با SUN، احتمالا خطر بروز SAEها (RR: 1.29؛ 95% CI؛ 0.90 تا 1.85، قطعیت متوسط) را کمی افزایش می‌دهند. به ترتیب، LEN+PEM (RR: 1.52؛ 95% CI؛ 1.06 تا 2.19، قطعیت متوسط) و NIV+IPI (RR: 1.40؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.97، قطعیت متوسط) در مقایسه با SUN، احتمالا خطر بروز SAEها را افزایش می‌دهند. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر بروز SAEها میان PAZ و SUN وجود دارد (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.31، قطعیت متوسط). ما مطمئن نیستیم که CAB در مقایسه با SUN، خطر بروز SAEها (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.43، قطعیت بسیار پائین) را کاهش می‌دهد یا افزایش. در صورت درمان با SUN، میانگین خطر ابتلای افراد به SAEها، 40% است. این خطر با داروهای دیگر احتمالا افزایش می‌یابد: %61 با LEN+PEM؛ 57% با NIV+IPI و 52% با PEM+AXI. خطر بروز عوارض با PAZ احتمالا حدود 40% باقی می‌ماند. ما مطمئن نیستیم که این خطر با CAB به 37% کاهش می‌یابد یا خیر. داده‌های مقایسه برای AVE+AXI و NIV+CAB در دسترس نبودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.