پیام‌های کلیدی
- متیل‌گزانتین‌ها (methylxanthines) در مقایسه با عدم درمان یا دارونما (placebo) (داروی غیرفعال) احتمالا منجر کاهش اپیزودهای آپنه (وقفه تنفسی) می‌شوند، احتمالا نیاز به دستگاه‌های تنفسی و آسیب ریه را در نوزادان نارس کاهش می‌دهند.
- متیل‌گزانتین‌ها احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در خطر مرگ نوزادان نارس پیش از ترک بیمارستان ایجاد می‌کنند.
شواهد کمی در مورد عوارض جانبی متیل‌گزانتین‌ها وجود داشت.
- انجام پژوهش‌های بیشتری در مورد تاثیرات طولانی‌مدت این داروها مورد نیاز است.
آپنه پره‌ماچوریتی چیست؟
آپنه پره‌ماچوریتی (apnea of prematurity) زمانی رخ می‌دهد که
تنفس نوزادانی که خیلی زود به دنیا می‌آیند (نوزادان نارس) حداقل به مدت 20 ثانیه در طول خواب متوقف شود. بیش از نیمی از نوزادان نارس دچار آپنه هستند.
اپیزودهای آپنه می‌تواند منجر به ضربان قلب پائین و سطح پائین اکسیژن در خون شوند که خود باعث نیاز به استفاده از دستگاه تنفس (ونتیلاسیون مکانیکی) می‌شود. نوزادان نارس، به ویژه آنهایی که پیش از هفته 28 بارداری (gestation) به دنیا می‌آیند، در مقایسه با نوزادانی که در موعد مقرر یا نزدیک به آن متولد شده‌اند، در معرض خطر بیشتری برای مرگ یا ابتلا به بیماری‌های ریوی، ناتوانی‌های ذهنی، نابینایی یا ناشنوایی هستند.
آپنه در نوزادان نارس چگونه درمان می‌شود؟
این بیماری معمولا با متیل‌گزانتین‌ها درمان می‌شود - موادی که در چای، قهوه و شکلات یافت می‌شوند. سه نوع متیل‌گزانتین عبارتند از کافئین (caffeine)، آمینوفیلین (aminophylline) و تئوفیلین (theophylline). آنها به عنوان محرک‌های خفیف برای سرعت بخشیدن به سیستم بدن و تسهیل تنفس عمل می‌کنند. پزشکان متیل‌گزانتین را به 3 دلیل اصلی به نوزادان می‌دهند: (1) برای پیشگیری از بروز اپیزودهای آپنه؛ (2) برای درمان/کاهش اپیزودهای آپنه و در نتیجه اجتناب از نیاز به ونتیلاسیون مکانیکی؛ و (3) افزایش شانس اینکه نوزادانی که از دستگاه‌های تنفسی استفاده می‌کنند، با موفقیت «از دستگاه‌ها جدا شوند» یا از آن دستگاه‌ها خارج شوند (اکستوباسیون) و خودشان نفس بکشند. هدف در همه موارد، به حداقل رساندن احتمال ابتلای نوزادان به مشکلاتی است که در بالا توضیح داده شد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که تجویز متیل‌گزانتین برای نوزادان نارس به هر یک از دلایلی که در بالا توضیح داده شد، اپیزودهای آپنه و خطر مرگ‌ومیر را کاهش می‌دهد و تکامل سیستم عصبی را در طولانی‌مدت در نوزادان نارس بهبود می‌بخشد یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که متیل‌گزانتین‌ها را برای نوزادان نارس در معرض خطر ابتلا به آپنه پره‌ماچوریتی یا مبتلا به آن تجویز کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را به این شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 18 مطالعه را پیدا کردیم که شامل 2705 نوزاد نارس مبتلا یا در معرض خطر ابتلا به آپنه بودند. بزرگ‌ترین و طولانی‌ترین مطالعه شامل 2006 نوزاد از 9 کشور در طول 5 سال بود و پیامدها را برای برخی از نوزادان تا زمان نوجوانی گزارش کرد. تعداد 17 مطالعه باقی‌مانده بسیار کوچک‌تر بودند، از 18 تا 86 نوزاد؛ این مطالعات در ایالات متحده آمریکا (6 مطالعه)، انگلستان (3 مطالعه)، کانادا، ایران (هر کشور 2 مطالعه)، استرالیا، فرانسه، اسپانیا و سوئیس (1 مطالعه در هر کشور) انجام شدند. بیشتر این مطالعات بر پیامدهای فوری و کوتاه‌‌مدت متمرکز بودند و رشد و تکامل نوزادان را در طولانی‌مدت بررسی نکردند. از 18 مطالعه، 14 مورد در دهه‌های 1980 و 1990 انجام شدند.
استفاده از متیل‌گزانتین در مطالعات متفاوت بود: 6 مطالعه به بررسی پیشگیری از آپنه پرداختند؛ 5 مطالعه درمان آپنه را بررسی کردند؛ 6 مطالعه متیل‌گزانتین را برای جداسازی نوزادان از دستگاه‌های تنفسی (اکستوباسیون) بررسی کردند؛ و 1 مطالعه (بزرگ‌ترین مطالعه) متیل‌گزانتین را به هر 3 دلیل مورد بررسی قرار داد.
نتایج اصلی
تجویز متیل‌گزانتین برای نوزادان نارس به هر دلیلی، در مقایسه با عدم درمان یا دارونما (placebo) (داروی غیرفعال):
- احتمالا منجر به کاهش خطر اپیزودهای آپنه می‌شود؛
- احتمالا تعداد نوزادانی را که پس از 2 تا 7 روز دچار اپیزودهای آپنه کمتری می‌شوند، افزایش می‌دهد؛
- ممکن است نیاز به استفاده از دستگاه‌های تنفسی را پس از شروع درمان کاهش دهد؛
- بروز دیسپلازی برونکوپولمونری (bronchopulmonary dysplasia)، نوعی آسیب ریه، را کاهش می‌دهد.
فقط یک مطالعه بزرگ نشان داد که تجویز متیل‌گزانتین (مخصوصا کافئین) رشد و تکامل کودکان را در سنین 18 تا 24 ماه بهبود می‌بخشد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
سطح اعتماد ما به شواهد متغیر است. این مطالعه بزرگ از روش‌های قوی استفاده کرد: نوزادان را به‌طور تصادفی به گروه‌های درمانی اختصاص داد، و پژوهشگرانی را که اطلاعات پیامد را جمع‌آوری می‌کردند، «ماسکه کرد»، به این معنی که نمی‌دانستند نوزادان به کدام گروه اختصاص داده شده‌اند. این روش‌ها گرایش به تولید شواهدی با کیفیت بالا دارند. این مطالعه در مرور مذکور غالب بود و فقط شواهدی را در مورد رشد و تکامل مغزی نوزادان در دوران نوزادی و کودکی ارائه کرد. روش‌های انجام مطالعات باقی‌مانده از کیفیت متغیری برخوردار بودند. بسیاری از مطالعات پژوهشگران را ماسکه نکردند و بیشتر آنها پیامدهایی را گزارش کردند که برای رشد و تکامل نوزادان در طولانی‌مدت ضروری نیست. با این حال، هیچ دلیلی را برای این باور نداشتیم که این مطالعات به اشتباه هرگونه اطلاعاتی را پنهان کرده یا فقط نتایج مطلوب را گزارش کرده‌اند، علیرغم گزارش نکردن پیامدهای طولانیمدتتر، مانند مرگ‌ومیر.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا نوامبر 2022 به‌روز است.
کافئین احتمالا خطر مرگ‌ومیر، ناتوانی شدید در تکامل سیستم عصبی را در 18 تا 24 ماهگی و پیامد ترکیبی DMND را در 18 تا 24 ماهگی کاهش می‌دهد. تجویز هر گونه متیل‌گزانتین در نوزادان نارس برای هر اندیکاسیونی احتمالا منجر به کاهش خطر بروز هر اپیزود از آپنه، کاهش ناموفق آپنه پس از دو تا هفت روز، فلج مغزی، تاخیر در تکامل سیستم عصبی و کاهش دریافت ونتیلاسیون با فشار مثبت پس از آغاز درمان می‌شود. متیل‌گزانتین مورد استفاده برای هر اندیکاسیون، بیماری مزمن ریه (به صورت استفاده از اکسیژن مکمل در سن جنینی 36 هفته تعریف می‌شود) را کاهش می‌دهد.
نوزادان بسیار نارس اغلب نیاز به حمایت تنفسی دارند و بنابراین در معرض خطر بالای ابتلا به بیماری مزمن ریوی و ناتوانی در تکامل سیستم عصبی در مراحل بعدی زندگی قرار دارند. اگرچه متیل‌گزانتین‌ها (methylxanthines) به‌طور گسترده‌ای برای پیشگیری و درمان آپنه مرتبط با پره‌ماچوریتی و تسهیل اکستوباسیون استفاده می‌شوند، در مورد مزایا و آسیب‌های انواع مختلف متیل‌گزانتین‌ها عدم قطعیت وجود دارد.
ارزیابی تاثیرات متیل‌گزانتین‌ها بر بروز آپنه، مرگ‌ومیر، ناتوانی در تکامل سیستم عصبی و دیگر پیامدهای طولانیمدتتر در نوزادان نارس (1) در معرض خطر ابتلا به آپنه یا مبتلا به آپنه، یا (2) تحت اکستوباسیون.
به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ دو بانک اطلاعاتی دیگر، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی پرداختیم (نوامبر 2022).
کارآزمایی‌های تصادفی‌‌سازی شده را شامل نوزادان نارس وارد کردیم که در آنها متیل‌گزانتین‌ها (آمینوفیلین (aminophylline)، کافئین (caffeine)، یا تئوفیلین (theophylline)) با دارونما (placebo) یا عدم درمان برای هر گونه اندیکاسیون (یعنی پیشگیری از آپنه، درمان آپنه، یا پیشگیری از انتوباسیون مجدد) مقایسه شدند.
برای ارزیابی قطعیت شواهد از روش‌های استاندارد کاکرین و رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
تعداد 18 مطالعه (2705 نوزاد) را انتخاب کردیم که استفاده از متیل‌گزانتین را در نوزادان نارس برای موارد زیر ارزیابی کردند: هر گونه اندیکاسیون (یک مطالعه)؛ پیشگیری از بروز آپنه (شش مطالعه)؛ درمان آپنه (پنج مطالعه)؛ و پیشگیری از نیاز به انجام انتوباسیون مجدد (شش مطالعه).
مرگ‌ومیر یا ناتوانی شدید در تکامل سیستم عصبی (death or major neurodevelopmental disability; DMND) در 18 تا 24 ماهگی. فقط مطالعه کافئین برای آپنه پره‌ماچوریتی (Caffeine for Apnea of Prematurity; CAP) (که 2006 نوزاد را ثبت‌نام کرد) این پیامد را گزارش کرد. به‌طور کلی، کافئین احتمالا خطر بروز DMND را در نوزادان نارس تحت درمان با کافئین برای هر اندیکاسیون کاهش می‌دهد (خطر نسبی (RR): 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.78 تا 0.97؛ تفاوت خطر (risk difference; RD): 0.06-؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.02-؛ تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB): 16؛ 95% CI؛ 10 تا 50؛ 1 مطالعه، 1869 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط). کارآزمایی‌های دیگر DMND را گزارش نکردند.
نتایج حاصل از کارآزمایی CAP در مورد بروز DMND در 18 تا 24 ماهگی، زمانی که بر اساس اندیکاسیون درمان آنالیز انجام شدند، دقت کمتری دارند. کافئین احتمالا باعث ایجاد تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در DMND در نوزادان تحت درمان برای پیشگیری از بروز آپنه می‌شود (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.24؛ RD: -0.00؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.09؛ 1 مطالعه، 423 نوزاد، شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا منجر به کاهش جزئی در DMND در نوزادان تحت درمان برای آپنه پره‌ماچوریتی (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.01؛ RD: -0.06؛ 95% CI؛ 0.13- تا 0.00؛ NNTB: 16؛ 95% CI؛ 7 تا بیشتر از 1000؛ 1 مطالعه، 767 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) یا برای پیشگیری از انتوباسیون مجدد (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.99؛ RD: -0.08؛ 95% CI؛ 0.15- تا 0.00-؛ NNTB: 12؛ 95% CI؛ 6 تا بیشتر از 1000؛ 1 مطالعه، 676 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) می‌شود.
مرگ‌ومیر. در آنالیز کلی استفاده از درمان متیل‌گزانتین برای هر اندیکاسیون، متیل‌گزانتین استفاده‌شده برای هر اندیکاسیون احتمالا منجر به تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در میزان مرگ‌ومیر هنگام ترخیص از بیمارستان می‌شود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.37؛ I 2 = 0%؛ RD: -0.00؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.02؛ I 2 = 5%؛ 7 مطالعه، 2289 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط).
ناتوانی شدید در تکامل سیستم عصبی در 18 تا 24 ماهگی. در کارآزمایی CAP، کافئین احتمالا خطر بروز ناتوانی شدید در تکامل سیستم عصبی را در 18 تا 24 ماهگی کاهش می‌دهد (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.76 تا 0.96؛ RD: -0.06؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.02-؛ NNTB: 16؛ 95% CI؛ 10 تا 50؛ 1 مطالعه، 1869 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط)، از جمله کاهش خطر فلج مغزی یا ناتوانی حرکتی شدید (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.41 تا 0.88؛ RD: -0.03؛ 95% CI؛ 0.05- تا 0.01-؛ NNTB: 33؛ 95% CI؛ 20 تا 100؛ 1 مطالعه، 1810 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) و کاهش مرزی در خطر تاخیر در تکامل سیستم عصبی (RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.00؛ RD: -0.05؛ 95% CI؛ 0.09- تا 0.00-؛ NNTB: 20؛ 95% CI؛ 11 تا بیشتر از 1000؛ 1 مطالعه، 1725 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هر گونه اپیزود آپنه، کاهش ناموفق آپنه پس از دو تا هفت روز (کاهش کمتر از 50% در آپنه) (برای نوزادان تحت درمان برای آپنه)، و نیاز به ونتیلاسیون با فشار مثبت پس از شروع درمان. متیل‌گزانتین که برای هر اندیکاسیونی استفاده شد، احتمالا وقوع هر اپیزود آپنه (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.18 تا 0.52؛ I 2 = 47%؛ RD: -0.38؛ 95% CI؛ 0.51- تا 0.25-؛ I 2 = 49%؛ NNTB: 3؛ 95% CI؛ 2 تا 4؛ 4 مطالعه، 167 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط)، و کاهش ناموفق آپنه پس از دو تا هفت روز (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.33 تا 0.70؛ I 2 = 0%؛ RD: -0.31؛ 95% CI؛ 0.44- تا 0.17-؛ I 2 = 53%؛ NNTB: 3؛ 95% CI؛ 2 تا 6؛ 4 مطالعه، 174 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط) را کاهش می‌دهد، و ممکن است دریافت ونتیلاسیون با فشار مثبت را پس از شروع درمان کاهش دهد (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.96؛ I 2 = 0%؛ RD: -0.06؛ 95% CI؛ 0.11- تا 0.01-؛ I 2 = 49%؛ NNTB: 16؛ 95% CI؛ 9 تا 100؛ 9 مطالعه، 373 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین).
بیماری مزمن ریه. متیل‌گزانتین که برای هر اندیکاسیونی استفاده شد، بیماری مزمن ریه (به صورت استفاده از اکسیژن مکمل در سن جنینی 36 هفته تعریف شد) را کاهش می‌دهد (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.85؛ I 2 = 0%؛ RD: -0.10؛ 95% CI؛ 0.14- تا 0.06-؛ I 2 = 18%؛ NNTB: 10؛ 95% CI؛ 7 تا 16؛ 4 مطالعه، 2142 نوزاد؛ شواهد با قطعیت بالا).
شکست در اکستوباسیون یا نیاز به انتوباسیون مجدد طی یک هفته پس از شروع درمان. متیل‌گزانتین مورد استفاده برای پیشگیری از انتوباسیون مجدد احتمالا منجر به کاهش زیادی در اکستوباسیون ناموفق در مقایسه با عدم درمان می‌شود (RR: 0.48؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.71؛ I 2 = 0%؛ RD: -0.27؛ 95% CI؛ 0.39- تا 0.15-؛ I 2 = 69%؛ NNTB: 4؛ 95% CI؛ 2 تا 6؛ 6 مطالعه، 197 نوزاد؛ شواهد با قطعیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.