پیام‌های کلیدی
- مشخص نیست که آزاتیوپرین (azathioprine) (دارویی که بر پاسخ ایمنی بدن تاثیر می‌گذارد) به‌طور کلی نسبت به دیگر داروها برای مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS)، مانند اینترفرون (پروتئین‌های طبیعی ساخته شده توسط بدن برای درمان عفونت) مزایای بیشتری دارد یا خیر. آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون ممکن است تعداد افرادی را که دچار عود می‌شوند، کاهش دهد.
- افرادی که بیش از دو سال آزاتیوپرین مصرف می‌کنند، ممکن است نسبت به مصرف اینترفرون، بیشتر دچار عوارض جانبی جدی شوند.
- مطالعات آینده باید بیش از دو سال طول بکشند، بر پیامدهای مربوط به افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس (کیفیت زندگی، وضعیت شناختی) تمرکز کرده و افراد بیشتری را مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده (که علائم آنها به تدریج بدتر می‌شود) وارد کنند.
مالتیپل اسکلروزیس چیست؟
مالتیپل اسکلروزیس یک بیماری مزمن است که بر مغز و نخاع تاثیر می‌گذارد. نشانه‌های آن بسیار متفاوت بوده، و می‌تواند خفیف یا شدید باشد و شامل خستگی، درد، گرفتگی عضلات و کاهش یا از دست دادن حس و قدرت در قسمت‌هایی از بدن است.
مالتیپل اسکلروزیس معمولا جوانان، عمدتا زنان، را تحت تاثیر قرار می‌دهد و افراد اغلب در سنین بین 20 و 40 سالگی برای اولین‌بار تشخیص داده می‌شوند. شایع‌ترین شکل MS، عودکننده-فروکش‌کننده است، که در آن نشانه‌ها ظاهر می‌شوند («عود» (relapse)) و می‌روند («فروکش» (remit)). مالتیپل اسکلروزیس «پیشرونده» زمانی است که نشانه‌ها به تدریج بدتر می‌شوند (یعنی بهبودی حاصل نمی‌شود یا بدن برای بهبودی بین دوره‌های عود تلاش می‌کند).
مالتیپل اسکلروزیس چگونه درمان می‌شود؟
مالتیپل اسکلروزیس هیچ درمانی ندارد، اما بسیاری از داروهای موجود می‌توانند دفعات عود را کاهش داده و پیشرفت ناتوانی را کُند کنند. آزاتیوپرین دارویی است که در دیگر بیماری‌های اختلال در پاسخ ایمنی بدن، استفاده می‌شود. در کشورهایی که درمان‌های کمتری در دسترس است، آزاتیوپرین گاهی برای درمان مالتیپل اسکلروزیس استفاده می‌شود، حتی اگر در حال حاضر برای این منظور مجوز ندارد. مرور قبلی کاکرین، شواهدی را نشان داد که آزاتیوپرین می‌تواند یک درمان احتمالی در مقایسه با اینترفرون باشد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما علاقه‌مند به دانستن فواید و مضرات آزاتیوپرین در مقایسه با درمان‌های دیگر بودیم، چه به‌عنوان اولین انتخاب درمانی («اولین انتخاب») یا زمانی که داروهای دیگر موثر نبودند یا مورد نظر برای تجویز نبودند (تغییر دارو).
ما همچنین به تاثیرات آزاتیوپرین در مقایسه با دارونما (placebo) (قرص ساختگی) یا عدم درمان علاقه‌مند بودیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
ما به دنبال مطالعاتی بودیم که آزاتیوپرین را با دیگر داروها، دارونما یا عدم درمان مقایسه کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را نسبت به این شواهد، براساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعات، رتبه‌بندی کردیم. ما به دنبال یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) بودیم، که در آنها شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی به دو یا چند گروه تقسیم می‌شوند. این روش انجام یک مطالعه، بهترین راه برای کاهش تاثیر عوامل غیردرمانی است که می‌توانند بر نتایج تاثیر بگذارند. ما همچنین مطالعات تصادفی‌سازی نشده (NRS) را بررسی کردیم، به این معنی که افراد در گروه‌هایی قرار گرفتند که تصادفی نبوده یا افراد انتخاب می‌کردند که در کدام گروه قرار بگیرند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 14 مطالعه (8 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و 6 مورد NRS) را پیدا کردیم که 2105 شرکت‌کننده مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عودکننده-فروکش‌کننده و پیشرونده را وارد کردند. ده مطالعه زنان مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس (57 تا 83%) را بیشتر از مردان وارد کردند. میانگین سنی شروع MS بین 29.4 و 33.4 سال متغیر بود. مطالعات تصادفی‌سازی نشده و پنج مورد از RCTها در اروپا انجام شدند؛ دو RCT در آمریکا و یک RCT در ایران صورت گرفتند.
RCTها تا سه سال به طول انجامید، درحالی‌که NRS تا 10 سال به عقب نگاه کردند.
چهار مطالعه توسط شرکت‌های داروسازی، پنج مورد توسط دولت‌ها یا موسسات خیریه تامین مالی شدند و پنج مورد این اطلاعات را گزارش نکردند.
آزاتیوپرین به‌عنوان یک درمان «اولین انتخاب» در مقایسه با دیگر درمان‌های فعال برای مالتیپل اسکلروزیس عودکننده
در مقایسه با اینترفرون، در طول بیش از دو سال درمان:
- آزاتیوپرین ممکن است تعداد افراد دچار عود را کاهش دهد؛
- افرادی که آزاتیوپرین مصرف می‌کنند ممکن است دچار تاثیرات مضر جدی‌تری شوند؛
- آزاتیوپرین ممکن است حالت تهوع یا استفراغ (یا هر دو) را افزایش دهد؛ و
- تاثیر آزاتیوپرین بر بدتر شدن ناتوانی یا عوارض جانبی منفی کوتاه‌مدت بسیار نامشخص است.
ما هیچ شواهدی را برای مقایسه آزاتیوپرین با دیگر درمان‌ها برای پیامدهای کیفیت زندگی، سلامت روان، سرطان یا تعداد موارد مرگ‌ومیر پیدا نکردیم.
ما هیچ مطالعه‌ای را نیافتیم که آزاتیوپرین را به‌عنوان یک درمان «اولین انتخاب» در مقایسه با دیگر درمان‌های فعال برای مالتیپل اسکلروزیس پیشرونده بررسی کرده، یا مطالعه‌ای را که آزاتیوپرین را هنگام «تغییر» از دیگر درمان‌ها، پس از اینکه اثری نداشت یا اصلا مصرف نشدند، برای افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عودکننده یا پیشرونده، ارزیابی کرده باشند.
مطالعات تصادفی‌سازی نشده اطلاعات بیشتری را نسبت به آنچه قبلا توسط RCTها ارائه شد، فراهم نکردند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
ما نسبت به شواهد اطمینان نداریم، زیرا:
- مطالعات کمی، شامل تعداد نسبتا کم افراد و حوادث بسیار کم، در دسترس هستند؛
- کیفیت مطالعات بالا نیست؛ و
- شواهد، همه مقایسه‌هایی را که مد نظر ما هستند، پوشش نمی‌دهد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
جست‌وجوهای ما تا 9 آگوست 2023 انجام شدند؛ قدیمی‌ترین مطالعه از سال 2014 وارد شد.
زمانی که دسترسی به DMTهای تایید شده محدود است، به‌خصوص در شرایطی با منابع اندک، آزاتیوپرین به‌عنوان یک درمان جایگزین برای MS پیشنهاد شده است. شواهد محدود موجود نشان می‌دهد که آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون بتا-1b ممکن است یک مزیت در حد متوسط از نظر فراوانی عود، با افزایش احتمالی در SAE، برای افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس عودکننده-فروکش‌کننده داشته باشد. شواهد مربوط به تاثیر آن بر پیشرفت ناتوانی و عوارض جانبی کوتاه‌مدت بسیار نامشخص است. در تفسیر نتایج این مرور احتیاط لازم است، زیرا میزان اطمینان ما به شواهد موجود از نظر فواید و مضرات آزاتیوپرین در بیماری MS پائین تا بسیار پائین است، به این معنی که شواهد بیشتر احتمالا نتیجه‌گیری ما را تغییر می‌دهد.
محدودیت مهمی که در شواهد موجود به آن اشاره کردیم، عدم مقایسه طولانی‌مدت با دیگر درمان‌ها و شکست اکثر مطالعات برای اندازه گیری پیامدها است که برای افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروزیس مهم است، مانند کیفیت زندگی و زوال شناختی. این امر به‌ویژه در شواهد مربوط به افراد مبتلا به اشکال پیشرونده مالتیپل اسکلروزیس صادق است.
مالتیپل اسکلروزیس (multiple sclerosis; MS) یک بیماری دمیلینه کننده التهابی مزمن سیستم عصبی مرکزی با واسطه ایمنی است که حدود 2.8 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد. این وضعیت که با عود مکرر یا پیشرفت نشانه‌ها، یا هر دو، مشخص می‌شود، بار (burden) قابل توجهی را بر دوش سیستم سلامت جهانی وارد می‌آورد، که بر افراد، عمدتا زنان، در سنین جوانی تاثیر می‌گذارد ( میانگین سن تشخیص 32 سال است).
آزاتیوپرین (azathioprine) برای درمان بیماری‌های التهابی و خودایمنی مزمن تجویز می‌شود، و در عملکرد بالینی به‌عنوان مداخله‌ای تایید نشده برای مدیریت درمانی MS کاربرد دارد، به‌ویژه در مواردی که دسترسی به درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری (disease-modifying treatments; DMTs) تایید شده برای MS محدود است. با توجه به این موضوع، مرور فواید و مضرات آزاتیوپرین برای کمک به اخذ تصمیمات مشترک متخصصان مراقبت سلامت، به‌موقع و ارزشمند خواهد بود.
ارزیابی مزایا و مضرات مصرف آزاتیوپرین (AZA) برای مالتیپل اسکلروزیس عودکننده و پیشرونده، در مقایسه با دیگر درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری (DMT)، دارونما (placebo) یا عدم درمان. ما، به‌طور خاص، مقایسه‌های زیر را ارزیابی خواهیم کرد.
مقایسه AZA با دیگر DMTها یا دارونما به‌عنوان درمان خط اول برای اشکال عودکننده مالتیپل اسکلروزیس
مقایسه AZA با دیگر DMTها یا دارونما برای اشکال عودکننده MS در هنگام تغییر دارو از DMT دیگر
مقایسه AZA با دیگر DMTها یا دارونما به‌عنوان درمان خط اول برای اشکال پیشرونده MS
مقایسه AZA با دیگر DMTها یا دارونما برای اشکال پیشرونده MS هنگام تغییر دارو از DMT دیگر
ما با استفاده از روش‌های جست‌وجوی استاندارد کاکرین، جست‌وجوی گسترده‌ای را در متون علمی مرتبط انجام دادیم. تاریخ آخرین جست‌وجو، 9 آگوست 2023 بود.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را با طول دوره 12 ماه یا بیشتر وارد کردیم که آزاتیوپرین را در مقابل DMTها، دارونما یا عدم انجام مداخله در بزرگسالان مبتلا به MS مقایسه کردند.
شواهد را از مطالعات تصادفی‌سازی نشده مداخلات (non-randomised studies of interventions; NRSIs) در نظر گرفتیم زیرا این مطالعات ممکن است شواهد بیشتری را ارائه دهند که از RCTها در دسترس نیست.
ما کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده (cluster-randomised)، کارآزمایی‌های متقاطع (cross-over)، سری‌های زمانی منقطع شده (interrupted time series)، گزارش‌های موردی و مطالعاتی را با طراحی درون-گروهی بدون گروه کنترل حذف کردیم.
ما روش‌شناسی (methodology) استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
سه پیامد اصلی عبارت بودند از: ناتوانی، عود و عوارض جانبی جدی (SAE، همان‌طور که در مطالعات تعریف شدند). ما به پیامدهای مهم دیگر هم علاقه‌مند بودیم: اختلال در کیفیت زندگی (QoL) (نمره روانی)، عوارض جانبی کوتاه‌مدت (اختلالات گوارشی)، عوارض جانبی طولانی‌مدت (نئوپلاسم‌ها) و مورتالیتی.
ما 14 مطالعه را وارد کردیم: هشت RCT (1076 شرکت‌کننده در متاآنالیزها وارد شدند) و شش NRSI (1029 شرکت‌کننده). این مطالعات شامل افراد مبتلا به MS عودکننده و پیشرونده بودند. اغلب مطالعات شامل زنان بیشتری (57 تا 83%) نسبت به مردان بودند، با میانگین سنی شرکت‌کنندگان در زمان شروع MS میان 29.4 و 33.4 سال.
پنج RCT و هر شش NRSI در اروپا (1793 شرکت‌کننده)؛ دو RCT در ایالات متحده آمریکا (126 شرکت‌کننده) و یک مورد در ایران (94 شرکت‌کننده) انجام شدند. RCTها دو تا سه سال به طول انجامیدند، درحالی‌که NRSIها تا 10 سال به عقب نگاه کردند. چهار مطالعه قسمتی از بودجه یا حمایت مالی خود را با منافع تجاری دریافت کردند و پنج مورد توسط دولت یا منابع بشردوستانه تامین مالی شدند؛ پنج مورد دیگر هیچ اطلاعاتی را در مورد بودجه خود ارائه نکردند. سه مطالعه در حال انجام هستند.
گروه‌های مقایسه شامل دیگر DMTها (اینترفرون بتا و سیکلوسپورین A)، دارونما یا عدم درمان بودند. در زیر، آزاتیوپرین را به‌عنوان یک درمان «اولین انتخاب» در مقایسه با اینترفرون بتا برای افراد مبتلا به MS عودکننده گزارش می‌کنیم. هیچ‌یک از مطالعات هیچ پیامد مهم یا اصلی را برای این مقایسه برای MS پیشرونده گزارش نکردند. هیچ مطالعه‌ای برای مقایسه آزاتیوپرین با دارونما یا دیگر DMTها برای MS عودکننده یا پیشرونده شناسایی نشد. علاوه‌بر این، NRSIها اطلاعاتی را که قبلا در RCTها پوشش داده نشده بود، ارائه نکردند.
آزاتیوپرین به‌عنوان یک درمان انتخاب اول در مقایسه با دیگر DMTها (به‌ویژه، اینترفرون بتا) برای MS عودکننده
- شواهد در مورد تاثیر آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون بتا بر تعداد افراد دچار پیشرفت ناتوانی طی دو سال بسیار نامشخص است (خطر نسبی (RR): 0.19؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.02 تا 1.58؛ 1 RCT؛ 148 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
- آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون بتا ممکن است تعداد افراد دچار عود را طی یک دوره پیگیری یک تا دو ساله کاهش دهد (RR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.86؛ 2 RCT؛ 242 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
- آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون بتا ممکن است منجر به افزایش احتمالی در تعداد افراد دچار SAE طی دو سال شود (RR: 6.64؛ 95% CI؛ 0.35 تا 126.27؛ 1 RCT؛ 148 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین).
- شواهد در مورد تاثیر آزاتیوپرین در مقایسه با اینترفرون بتا بر تعداد افراد دچار عارضه جانبی کوتاه‌مدت اختلالات گوارشی طی دو سال بسیار نامطمئن است (RR: 5.30؛ 95% CI؛ 0.15 تا 185.57؛ 2 RCT؛ 242 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
ما هیچ شواهدی را برای مقایسه آزاتیوپرین با دیگر DMTها برای اختلال QoL (نمره روانی)، عوارض جانبی طولانی‌مدت (نئوپلاسم‌ها) یا مورتالیتی پیدا نکردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.