آیا ایورمکتین در درمان کووید-19 موثر است؟
پیام‌های کلیدی
هیچ شواهدی را برای حمایت از تجویز ایورمکتین (ivermectin) در درمان کووید-19 یا پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 پیدا نکردیم. مجموعه شواهد در این به‌روزرسانی اندکی بهبود یافت، اما هم‌چنان محدود است.
ارزیابی ایورمکتین در 31 مطالعه در حال انجام ادامه دارد، و به محض در دسترس قرار گرفتن نتایج آنها، این مرور را به‌روز می‌کنیم.
ایورمکتین چیست؟
ایورمکتین دارویی است که برای درمان انگل‌هایی، مانند انگل‌های روده در حیوانات، و گال (scabies) در انسان تجویز می‌شود. داروی مذکور ارزان است و در مناطقی از جهان که آلودگی‌های انگلی شایع هستند بسیار مورد استفاده قرار می‌گیرد. ایورمکتین عوارض جانبی کمی هم بر جای می‌گذارد.
سازمان‌های نظارتی دارویی تجویز ایورمکتین را برای درمان کووید-19 تائید نکرده‌اند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم دانش خود را در مورد اینکه ایورمکتین باعث کاهش مرگ‌ومیر، بیماری، و طول مدت حضور عفونت در افراد مبتلا به کووید-19 می‌شود یا خیر، یا در پیشگیری از عفونت مفید است یا خیر، به‌روز کنیم. مطالعاتی را وارد کردیم که به مقایسه این دارو با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، مراقبت معمول، یا درمان‌های کووید-19 پرداختند که عملکرد آنها تا حدی شناخته‌شده هستند، مانند دگزامتازون. کارآزمایی‌هایی را خارج کردیم که ایورمکتین را با دیگر داروهایی که موثر نیستند، مانند هیدروکسی‌کلروکین، یا اثربخشی آنها در برابر کووید-19 نامشخص است، مقایسه کردند.
اثرات ایورمکتین را در افراد بیمار از نظر موارد زیر ارزیابی کردیم:
- تعداد افراد فوت‌شده؛
- کووید-19 بیماران بهتر شد یا بدتر؛
- کیفیت زندگی؛
- عوارض جانبی جدی و غیر-جدی؛
- پاک شدن ویروس از بدن.
برای مقوله پیشگیری، به دنبال ارزیابی تاثیر آن بر پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 و بیماری کووید-19 بودیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای بودیم که تجویز ایورمکتین را برای پیشگیری یا درمان کووید-19 بررسی کردند. افرادی که در بیمارستان یا به صورت سرپایی تحت درمان قرار گرفتند، می‌بایست مبتلا به کووید-19 تائید شده آزمایشگاهی بودند.
در این به‌روزرسانی، هم‌چنین قابلیت اعتماد کارآزمایی‌ها را بررسی کرده و فقط در صورتی آنها را وارد کردیم که معیارهای اخلاقی و علمی روشنی داشتند.
نتایج این کارآزمایی‌ها را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس معیارهای رایجی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
هفت کارآزمایی را از 14 کارآزمایی موجود در مرور قبلی حذف کردیم زیرا معیارهای اخلاقی و علمی مورد انتظار را برآورده نمی‌کردند. همراه با چهار کارآزمایی جدید، 11 کارآزمایی را با 3409 شرکت‌کننده وارد کردیم که ایورمکتین را همراه با مراقبت‌های معمول در مقایسه با همان مراقبت‌های معمول یا دارونما (placebo) بررسی کردند.
برای بررسی اثر درمانی دارو، پنج کارآزمایی با مشارکت بیماران بستری مبتلا به کووید-19 متوسط و شش مورد با حضور بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف انجام شدند. در این مطالعات از دوزهای مختلف ایورمکتین و دوره‌های مختلف درمان استفاده شد.
هیچ یک از کارآزمایی‌ها ایورمکتین را برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 بررسی نکردند.
هم‌چنین 31 مطالعه در حال انجام را پیدا کردیم، و 28 مطالعه دیگر نیز وجود دارند که هنوز نیاز به توضیحات بیشتر از سوی نویسندگان داشته یا هنوز منتشر نشده‌اند.
نتایج اصلی
درمان افراد بستری مبتلا به کووید-19
ما نمی‌دانیم ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول، 28 روز پس از درمان:
- منجر به مرگ‌ومیر بیشتر بیماران می‌شود یا مرگ‌ومیر کمتر (3 کارآزمایی، 230 نفر)؛
- وضعیت بیماران را، که با توجه به نیاز به دریافت ونتیلاسیون یا مرگ‌ومیر ارزیابی شد (2 کارآزمایی، 118 نفر)، بدتر می‌کند یا بهتر؛
- عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد یا کاهش (2 کارآزمایی، 197 نفر)؛
ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول 28 روز پس از درمان، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد زیر ایجاد کند:
- بهبود وضعیت بیماران، ارزیابی‌شده بر اساس ترخیص از بیمارستان (1 کارآزمایی، 73 نفر)؛
- عوارض جانبی غیر-جدی (3 کارآزمایی، 228 شرکت‌کننده).
هفت روز پس از درمان، ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در کاهش تست‌های منفی کووید-19 (3 کارآزمایی، 231 شرکت‌کننده) بر جای بگذارد.
درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19
ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول 28 روز پس از درمان، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در خطر فوت افراد ایجاد می‌کند (6 کارآزمایی، 2860 نفر).
ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول 28 روز پس از درمان، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت بر کیفیت زندگی ایجاد می‌کند (1 کارآزمایی، 1358 نفر).
ایورمکتین در مقایسه با دارونما یا مراقبت‌های معمول 28 روز پس از درمان، ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در موارد زیر ایجاد کند:
- بدتر شدن وضعیت بیماران، که با بستری شدن در بیمارستان یا مرگ بیمار ارزیابی شد (2 کارآزمایی، 590 نفر)؛
- عوارض جانبی جدی (5 کارآزمایی، 1502 نفر)؛
- عوارض جانبی غیر-جدی (5 کارآزمایی، 1502 شرکت‌کننده)؛
- نشانه‌های کووید-19 در بیماران طی 14 روز پس از درمان بهبود می‌یابند یا خیر (2 کارآزمایی، 478 نفر)؛
- تعداد افراد دارای تست کووید-19 منفی طی 7 روز پس از درمان (2 کارآزمایی، 331 نفر).
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد، به ویژه برای بیماران سرپایی، از آخرین نسخه این مطالعه بهبود یافت، زیرا توانستیم شرکت‌کنندگان بیشتری را که در کارآزمایی‌هایی با کیفیت بالا حضور داشتند، بررسی کنیم. اگرچه در مورد نتایج خود پیرامون خطر مرگ افراد و کیفیت زندگی کاملا مطمئن هستیم، قطعیت شواهد در مورد بسیاری از دیگر پیامدهای بیماران سرپایی و بستری در سطح پائین است، زیرا فقط تعداد کمی از رویدادها اندازه‌گیری شدند. روش‌های انجام بین مطالعات متفاوت بودند، و همه مواردی را که مد نظر ما قرار داشتند، مانند پیامدهای مرتبط، گزارش نشدند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
جست‌وجوی سیستماتیک در منابع علمی تا 16 دسامبر 2021 به‌روز است. علاوه بر این، کارآزمایی‌هایی را با > 1000 شرکت‌کننده تا اپریل 2022 وارد کردیم.
برای بیماران سرپایی، در حال حاضر شواهدی با قطعیت پائین تا بالا وجود دارد که ایورمکتین هیچ تاثیر مفیدی برای افراد مبتلا به کووید-19 ندارد. بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین برای بیماران بستری، هم‌چنان مطمئن نیستیم که مصرف ایورمکتین از وقوع مرگ یا بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار پیشگیری می‌کند یا بروز عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد یا خیر، در حالی که شواهدی با قطعیت پائین نشان داد هیچ تاثیر مفیدی بر بهبود بالینی، پاک شدن ویروس از بدن و عوارض جانبی ندارد. هیچ شواهدی از تاثیر ایورمکتین برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 در دسترس نیست. در این به‌روزرسانی، قطعیت شواهد از طریق انجام کارآزمایی‌هایی با کیفیت بالاتر و شامل شرکت‌کنندگان بیشتر افزایش یافت. با توجه به رویکرد پویای این مرور، جست‌وجوی خود را به‌طور مداوم به‌روز خواهیم کرد.
ایورمکتین (ivermectin)، یک داروی ضد-انگلی است، که از تکثیر ویروس‌ها در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری می‌کند. فرضیه مولکولی نحوه عملکرد ضد-ویروسی ایورمکتین اشاره دارد به اثر مهاری آن بر تکثیر کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) و عامل سندرم حاد تنفسی شدید در مراحل اولیه عفونت. در حال حاضر، شواهد در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز ایورمکتین در پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 و درمان کووید-19 متناقض است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری تجویز ایورمکتین همراه با استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌علاوه/منهای دارونما (placebo)، یا هر مداخله اثبات‌شده دیگری برای افراد مبتلا به کووید-19 و تحت درمان به صورت بستری یا سرپایی، و برای پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 (پروفیلاکسی پس از مواجهه).
پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 در کاکرین، Web of Science (Emerging Citation Index and Science Citation Index)، منابع علمی جهانی کووید-19 سازمان جهانی بهداشت در زمینه بیماری کروناویروس، و بانک اطلاعاتی HTA را برای شناسایی کارآزمایی‌های در حال انجام و کامل‌شده، بدون اعمال محدودیت در زبان نگارش مقاله، تا 16 دسامبر 2021 به صورت هفتگی جست‌وجو کردیم. علاوه بر این، کارآزمایی‌هایی را با > 1000 شرکت‌کننده تا اپریل 2022 وارد کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که به مقایسه ایورمکتین با استاندارد مراقبت، دارونما، یا هر مداخله اثبات‌شده دیگری برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تائید شده، صرف‌نظر از شدت بیماری یا وضعیت درمان، و به منظور پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2، پرداختند. مداخلات هم‌زمان می‌بایست در هر دو بازوی مطالعه یکسان بودند.
در این به‌روزرسانی مرور، به منظور حفظ یکپارچگی پژوهش، کارآزمایی‌های واجد شرایط را دوباره ارزیابی کردیم: فقط RCTهایی واجد شرایط ورود بودند که به صورت آینده‌نگر در یک پایگاه ثبت کارآزمایی طبق دستورالعمل‌های WHO برای ثبت کارآزمایی بالینی ثبت شدند.
سوگیری (bias) RCTها را با استفاده از ابزار Cochrane RoB 2 ارزیابی کردیم. از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای رتبه‌بندی قطعیت شواهد در شرایط و جمعیت‌های زیر استفاده کردیم: 1) درمان بیماران بستری مبتلا به کووید-19 با شدت متوسط تا شدید، 2) درمان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف (پیامدها: مورتالیتی، بدتر شدن یا بهبود بالینی، عوارض جانبی (جدی)، کیفیت زندگی، و پاک شدن ویروس از بدن)، و 3) پیشگیری از ابتلا به عفونت SARS-CoV-2 (پیامدها: عفونت SARS-CoV-2، بروز نشانه‌های کووید-19، عوارض جانبی، مورتالیتی، بستری شدن در بیمارستان، و کیفیت زندگی).
هفت مورد از 14 کارآزمایی موجود را در نسخه مرور قبلی حذف کردیم؛ شش مورد به صورت آینده‌نگر ثبت نشده و یک مورد هم غیر-تصادفی‌سازی بود. این مرور به‌روز شده شامل 11 کارآزمایی با 3409 شرکت‌کننده است که به بررسی مصرف ایورمکتین همراه با استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌علاوه/منهای دارونما پرداختند. هیچ یک از کارآزمایی‌ها ایورمکتین را برای پیشگیری از ابتلا به عفونت بررسی نکرده یا ایورمکتین را با مداخله‌ای با اثربخشی اثبات‌شده مقایسه نکرد. پنج کارآزمایی شرکت‌کنندگان مبتلا به کووید-19 متوسط (در شرایط بستری)؛ و شش کارآزمایی بیماران مبتلا به کووید-19 خفیف (در شرایط سرپایی) را درمان کردند. هشت کارآزمایی دوسو-کور و کنترل شده با دارونما، و سه کارآزمایی برچسب-باز بودند. حدود 50% از نتایج کارآزمایی را با خطر پائین سوگیری ارزیابی کردیم.
تعداد 31 RCT در حال انجام شناسایی شدند. علاوه بر این، 28 کارآزمایی بالقوه واجد شرایط بدون انتشار نتایج، یا با نابرابری در ارائه گزارش از روش‌ها و نتایج، در گروه «در انتظار طبقه‌بندی» قرار دارند تا زمانی که نویسندگان کارآزمایی سوالات را در صورت درخواست شفاف کنند.
ایورمکتین در درمان کووید-19 در بیماران بستری و مبتلا به بیماری با شدت متوسط تا شدید
ما مطمئن نیستیم که مصرف ایورمکتین به همراه استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌علاوه/منهای دارونما باعث کاهش موارد زیر می‌شود یا افزایش: مورتالیتی به هر علتی در 28 روز (خطر نسبی (RR): 0.60؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 2.51؛ 3 کارآزمایی، 230 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ بدتر شدن وضعیت بالینی، که با شرکت‌کنندگان با نیاز جدید به دریافت ونتیلاسیون مکانیکی تهاجمی یا مرگ‌ومیر در روز 28 ارزیابی شد (RR: 0.82؛ 95% CI؛ 0.33 تا 2.04؛ 2 کارآزمایی، 118 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ بروز عوارض جانبی جدی در طول دوره کارآزمایی (RR: 1.55؛ 95% CI؛ 0.07 تا 35.89؛ 2 کارآزمایی، 197 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). مصرف ایورمکتین همراه با استاندارد مراقبت در مقایسه با مراقبت استاندارد به همراه دارونما ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بهبود بالینی داشته باشد، که بر اساس تعداد شرکت‌کنندگانی ارزیابی شد که در روز 28 در وضعیت زنده ترخیص شدند (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.78 تا 1.35؛ 1 کارآزمایی، 73 شرکت‌کننده. شواهد با قطعیت پائین)؛ هم‌چنین بر بروز هر گونه عارضه جانبی در طول دوره کارآزمایی (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.79؛ 3 کارآزمایی، 228 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ و بر پاک‌سازی ویروس در 7 روز (RR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.58؛ 3 کارآزمایی، 231 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) داشته باشد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها کیفیت زندگی را در هیچ مقطع زمانی بررسی نکردند.
ایورمکتین در درمان کووید-19 در بیماران سرپایی و مبتلا به بیماری بدون علامت یا خفیف
ایورمکتین همراه با استاندارد مراقبت در مقایسه با استاندارد مراقبت به‌علاوه/منهای دارونما احتمالا تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی در روز 28 داشته (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.25؛ 6 کارآزمایی، 2860 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) و تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر کیفیت زندگی، در مقیاس PROMIS Global-10 (مولفه فیزیکی: تفاوت میانگین (MD): 0.00؛ 95% CI؛ 0.98- تا 0.98؛ و مولفه روانی: MD؛ 0.00؛ 95% CI؛ 1.08- تا 1.08؛ 1358 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) بر جای می‌گذارد. ایورمکتین در مقایسه با دارونما ممکن است تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر بدتر شدن وضعیت بالینی داشته باشد، که با بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر طی 28 روز ارزیابی شد (RR: 1.09؛ 95% CI؛ 0.20 تا 6.02؛ 2 کارآزمایی، 590 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ هم‌چنین بر بهبود بالینی بیمار، که با تعداد شرکت‌کنندگانی ارزیابی شد که همه نشانه‌های اولیه آنها تا 14 روز برطرف شدند (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.36؛ 2 کارآزمایی، 478 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ بر عوارض جانبی جدی (RR: 2.27؛ 95% CI؛ 0.62 تا 8.31؛ 5 کارآزمایی، 1502 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ بر بروز هر گونه عارضه جانبی در طول دوره کارآزمایی (RR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.76؛ 5 کارآزمایی، 1502 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ و بر پاک‌سازی ویروس در روز 7 (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.48؛ 2 کارآزمایی، 331 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). هیچ یک از مطالعاتی که به ارائه گزارش در مورد طول دوره نشانه‌ها پرداختند، واجد شرایط برای متاآنالیز نبودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.