پیام‌های کلیدی
• در حال حاضر، ما نمی‌دانیم چه زمانی باید مصرف کافئین را برای نوزادان نارس متوقف کنیم.
• اگر مصرف کافئین را خیلی زود توقف کنیم، نوزادان ممکن است اپیزودهایی کوتاه‌مدت و گاهی تکراری از کاهش سطح اکسیژن خونشان داشته باشند.
• ما باید مطالعات بیشتری را انجام دهیم تا بهترین زمان را برای توقف مصرف کافئین در نوزادان نارس پیدا کنیم.
چرا به نوزادان نارس کافئین داده می‌شود؟
کافئین محرکی است که برای پیشگیری و درمان آپنه - زمانی که تنفس مکررا متوقف و شروع می‌شود - در نوزادان نارس استفاده می‌شود. همچنین به نظر می‌رسد کافئین، اپیزودهای متناوب هیپوکسی - لحظات سریعی که سطح اکسیژن خون کاهش می‌یابد، را کاهش می‌دهد. کافئین خطر نیاز کودک را به تهویه مکانیکی (درمانی که به تنفس خودبه‌خودی کمک می‌کند یا جایگزین آن می‌شود) کاهش می‌دهد تا اکسیژن کافی کمکی را فراهم کند. از سوی دیگر، رشد و تکامل ریه را بهبود می‌بخشد، خطر ابتلا به آسیب مزمن ریوی را کاهش می‌دهد، و کیفیت زندگی نوزادان نارس را بهبود می‌بخشد.
چه زمانی کافئین تجویز می‌شود؟
کافئین برای نوزادان نارس تجویز می‌شود، اما در حال حاضر هیچ دستورالعمل روشنی در مورد زمان دقیق شروع آن وجود ندارد. برخی از مطالعات بیشترین فواید آن را زمانی نشان دادند که در سه روز اول زندگی نوزاد شروع شدند.
همچنین هیچ دستورالعمل روشنی در مورد زمان توقف مصرف کافئین وجود ندارد. برخی از محققان آن را در یک سن مشخص پس از قاعدگی (post-menstrual age) متوقف می‌کنند، یعنی سن نوزادان که از اولین روز آخرین قاعدگی مادرشان محاسبه می‌شود. برخی دیگر زمانی مصرف کافئین را متوقف می‌کنند که نوزادان به مدت پنج روز یا بیشتر بدون نشانه باشند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بهترین زمان را برای توقف مصرف کافئین پیدا کنیم. ما این معیار را به صورت نیاز به از سرگیری درمان، نیاز به تهویه مکانیکی، تعداد اپیزودهای آپنه یا هیپوکسی متناوب، بقا (survival)، رشد و تکامل مغز در دوران نوزادی و کودکی، و طول دوره و هزینه بستری اندازه‌گیری کردیم.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که موارد زیر را مقایسه کردند:
• توقف مصرف کافئین در سنین مختلف پس از قاعدگی؛
• توقف مصرف کافئین در یک سن مشخص پس از قاعدگی یا پس از یک دوره بدون نشانه؛
• توقف مصرف کافئین پس از دوره‌های مختلف بدون نشانه ماندن (پنج روز یا بیشتر).
نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما سه مطالعه را با 392 نوزاد نارس، با سن بارداری بین 26 و 33 هفته وارد کردیم. آنها به‌طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند که مصرف کافئین را متوقف کردند یا به مصرف کافئین ادامه دادند.
دو مطالعه، توقف مصرف کافئین را در یک سن مشخص پس از قاعدگی با زمانی مقایسه کردند که نوزادان فاقد نشانه بودند. یک مطالعه توقف مصرف کافئین را در دو سن مختلف پس از قاعدگی مقایسه کرد. ما هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که توقف مصرف کافئین را پس از دوره‌های مختلف بدون نشانه مقایسه کرده باشد.
توقف مصرف کافئین در سنین مختلف پس از قاعدگی
• توقف زودهنگام مصرف کافئین (پیش از 35 هفته بعد از قاعدگی) در مقایسه با توقف دیرهنگام مصرف آن، ممکن است تعداد اپیزودهای هیپوکسمی متناوب را در هفت روز پس از توقف، افزایش دهد.
• توقف زودهنگام مصرف کافئین (پیش از 35 هفته بعد از قاعدگی) در مقایسه با توقف دیرهنگام مصرف آن، ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد موارد مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان ایجاد کند.
• شواهد در مورد اینکه تفاوتی در عوارض جانبی میان توقف زودهنگام و دیرهنگام کافئین وجود دارد یا خیر، بسیار نامشخص است.
توقف مصرف کافئین در زمانی که نوزادان بدون نشانه هستند (زودهنگام) یا در یک سن مشخص پس از قاعدگی (دیرهنگام) هستند
• توقف زودهنگام مصرف کافئین در مقایسه با توقف دیرتر آن، ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد نوزادان مبتلا به آپنه در هفت روز پس از توقف مصرف، ایجاد کند.
• توقف زودهنگام مصرف کافئین در مقایسه با توقف دیرتر آن، احتمالا منجر به بروز اپیزودهای هیپوکسی متناوب در نوزادان بیشتری در هفت روز پس از توقف مصرف می‌شود.
• توقف زودهنگام مصرف کافئین در مقایسه با توقف دیرتر آن ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در تعداد موارد مرگ‌ومیر پیش از ترخیص از بیمارستان ایجاد کند.
• شواهد در مورد اینکه تفاوتی در عوارض جانبی میان توقف زودهنگام و دیرهنگام کافئین وجود دارد یا خیر، بسیار نامشخص است.
سه مطالعه در حال انجام هستند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد ما به شواهد محدود است زیرا تعداد نوزادان مورد مطالعه برای هر پیامد مورد نظر اندک بود. ما هیچ مطالعه‌ای را پیدا نکردیم که توقف مصرف کافئین را در دوره‌های مختلف بدون نشانه بیماری مقایسه کرده باشد. علاوه بر این، شواهد، همه پیامدهایی را که به آنها علاقه‌مند بودیم، پوشش نداد.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا آگوست 2023 به‌روز است.
ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در بروز مورتالیتی به هر علتی و آپنه در نوزادانی وجود داشته باشد که به‌طور تصادفی در گروه توقف دیرهنگام کافئین درمانی قرار گرفتند. با این حال، تعداد نوزادان مبتلا به حداقل یک اپیزود IH، احتمالا با توقف دیرهنگام درمان کاهش یافتند.
هیچ داده‌ای برای ارزیابی فواید و مضرات توقف دیرهنگام کافئین برای: شروع مجدد کافئین درمانی، لوله‌گذاری در عرض یک هفته پس از توقف درمان، یا نیاز به حمایت تنفسی غیرتهاجمی ظرف یک هفته پس از توقف درمان دیده نشد.
انجام مطالعات بیشتری برای ارزیابی تاثیرات کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت استراتژی‌های مختلف توقف مصرف کافئین در نوزادان نارس مورد نیاز است.
آپنه (apnea) و هیپوکسمی متناوب (intermittent hypoxemia; IH) اختلالات شایع رشد و تکامل در نوزادانی هستند که زودتر از هفته 37 بارداری متولد می‌شوند. نشان داده شده که مصرف کافئین (caffeine) باعث کاهش بروز این اختلالات در نوزادان نارس می‌شود. قطع درمان با کافئین بر اساس سنین مختلف پس از قاعدگی (post-menstrual ages; PMA) و برطرف شدن نشانه‌ها صورت می‌گیرد. عدم قطعیت در مورد بهترین زمان توقف مصرف کافئین وجود دارد.
ارزیابی تاثیرات توقف زودهنگام در مقابل دیرهنگام مصرف کافئین در نوزادان نارس.
ما CENTRAL؛ PubMed؛ Embase، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی را در آگوست 2023 جست‌وجو کردیم؛ هیچ محدودیتی را در تاریخ انتشار مقاله اعمال نکردیم. فهرست منابع همه مطالعات واردشده و مرورهای سیستماتیک مرتبط را بررسی کردیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) را در نوزادان نارس متولد شده زودتر از هفته 37 بارداری، تا PMA معادل 44 هفته و 0 روز وارد کردیم، که کافئین را حداقل هفت روز برای هر اندیکاسیونی دریافت کردند. ما سه استراتژی مختلف را برای توقف مصرف کافئین مقایسه کردیم: 1. در PMAهای مختلف، 2. پیش از یا پس از پنج روز بدون نشانه، و 3. در PMA از پیش تعیین شده در مقابل در زمان برطرف شدن نشانه‌ها.
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از: شروع مجدد کافئین درمانی، لوله‌گذاری در عرض یک هفته پس از توقف درمان، و نیاز به حمایت تنفسی غیرتهاجمی طی یک هفته پس از توقف درمان. پیامدهای ثانویه شامل: تعداد اپیزودهای آپنه در هفت روز پس از توقف درمان، تعداد نوزادانی که حداقل یک اپیزود آپنه در هفت روز پس از توقف درمان داشتند، تعداد اپیزودهای هیپوکسمی متناوب (IH) طی هفت روز پس از توقف درمان، تعداد نوزادان با حداقل یک اپیزود IH در هفت روز پس از توقف درمان، مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) پیش از ترخیص از بیمارستان، ناتوانی عمده در تکامل سیستم عصبی، تعداد روزهای نیاز به حمایت تنفسی پس از توقف درمان، طول مدت بستری در بیمارستان، و هزینه مراقبت از نوزادان، بودند. برای بررسی قطعیت شواهد مربوط به هر پیامد، از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) استفاده کردیم.
سه RCT (392 نوزاد نارس) را وارد کردیم.
توقف مصرف کافئین در PMA کمتر از 35 هفته بارداری در مقابل PMA برابر یا بیشتر از 35 هفته بارداری
این مقایسه شامل یک RCT کامل‌شده با 98 نوزاد نارس با سن بارداری بین 0 + 25 و 0 + 32 هفته در بدو تولد بود. همه نوزادان در زمان تصادفی‌سازی، درمان با کافئین را به مدت پنج روز قطع کرده بودند. شیرخواران یک دوز بارگیری (loading dose) خوراکی کافئین سیترات (20 میلی‌گرم/کیلوگرم) را در زمان تصادفی‌سازی شدن و به دنبال آن دوز نگهدارنده خوراکی (6 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز) را تا 40 هفته PMA دریافت کرده، و با مراقبت‌های معمول (کنترل) مقایسه شدند که طی آن کافئین قبل از 37 هفته PMA متوقف شد.
توقف زودهنگام مصرف کافئین در نوزادان نارس در PMA کمتر از 35 هفته بارداری در مقایسه با درمان طولانی‌مدت با کافئین بیش از هفته 35 بارداری، ممکن است منجر به افزایش تعداد اپیزودهای IH در هفت روز پس از توقف درمان، شود (تفاوت میانگین (MD): 4.80،؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 2.21 تا 7.39؛ 1 RCT؛ 98 نوزاد، شواهد با قطعیت پائین). توقف زودهنگام در مقایسه با توقف دیرهنگام مصرف کافئین پس از 35 هفته PMA ممکن است تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در مورتالیتی به هر علتی پیش از ترخیص از بیمارستان ایجاد کند (خطر نسبی (RR) قابل تخمین نیست؛ 98 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین).
هیچ داده‌ای برای پیامدهای زیر در دسترس نبود: شروع مجدد کافئین درمانی، لوله‌گذاری در عرض یک هفته پس از توقف درمان، نیاز به حمایت تنفسی غیرتهاجمی ظرف یک هفته پس از توقف درمان، تعداد اپیزودهای آپنه، تعداد نوزادانی که حداقل یک اپیزود آپنه در هفت روز پس از توقف درمان داشتند، یا تعداد نوزادانی با حداقل یک اپیزود IH در هفت روز پس از توقف درمان.
توقف بر اساس PMA در مقابل رفع نشانه‌ها
این مقایسه شامل دو RCT با مجموع 294 نوزاد نارس بودند.
توقف مصرف کافئین بر اساس رفع نشانه‌ها در مقایسه با توقف درمان در یک PMA از پیش تعیین شده ممکن است منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در مورتالیتی به هر علتی پیش از ترخیص از بیمارستان شده (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.14 تا 7.03؛ 2 مطالعه، 294 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، یا در تعداد نوزادانی شود که حداقل یک اپیزود آپنه طی هفت روز پس از توقف درمان داشتند (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.31 تا 1.18؛ 2 مطالعه؛ 294 نوزاد؛ شواهد با قطعیت پائین). توقف مصرف کافئین بر اساس رفع نشانه‌ها احتمالا منجر به تعداد بیشتر نوزادان مبتلا به IH در هفت روز پس از توقف درمان می‌شود (RR: 0.38؛ 95% CI؛ 0.20 تا 0.75؛ 1 مطالعه؛ 174 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ داده‌ای برای پیامدهای زیر در دسترس نبود: شروع مجدد کافئین درمانی، لوله‌گذاری در عرض یک هفته پس از توقف درمان، نیاز به حمایت تنفسی غیرتهاجمی طی یک هفته پس از توقف درمان، یا تعداد اپیزودهای IH در هفت روز پس از توقف درمان.
عوارض جانبی
در مطالعه Rhein 2014، پنج مورد از نوزادانی که به‌طور تصادفی در گروه درمان با کافئین قرار گرفتند، به صلاحدید تیم بالینی، درمان کافئین را به دلیل تاکی‌کاردی متوقف کردند.
مطالعه Pradhap 2023 عوارض جانبی را گزارش کرد، از جمله عود آپنه پره‌ماچوریتی (15% در دوره کوتاه‌مدت درمان با کافئین و 13% در گروه درمان منظم با کافئین)، شدت‌های مختلف دیسپلازی برونکوپولمونری، هیپرگلیسمی، محدودیت رشد خارج رحمی، رتینوپاتی پره‌ماچوریتی که نیاز به درمان با لیزر دارد، عدم تحمل تغذیه، استئوپنی، و تاکی‌کاردی، بدون تفاوت معنی‌داری بین گروه‌ها.
مطالعه Prakash 2021 گزارش داد که عوارض جانبی کافئین درمانی برای آپنه پره‌ماچوریتی شامل تاکی‌کاردی، عدم تحمل تغذیه، و اثرات بالقوه بر تکامل سیستم عصبی بود، اگرچه بیشتر آنها خفیف و گذرا بودند.
سه مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.