Le bénéfice des antagonistes des acides aminés excitateurs n'a pas été démontré pour l'AVC aigu. La plupart des AVC sont dus au blocage d'une artère et à l'interruption de l'apport sanguin conséquent. Certains tissus cérébraux alimentés par l'artère connaissent une grave réduction du débit sanguin et les cellules cérébrales meurent rapidement ; certains tissus en revanche maintiennent un débit sanguin suffisant pour rester en vie pendant un certain temps (probablement quelques heures chez la plupart des individus). Cependant, l'interruption du débit sanguin met en marche une série d'événements qui finiront par tuer le tissu. Les processus qui entraînent l'étendue des lésions sont dus à des modifications chimiques. L'une d'entre elles est la libération de grandes quantités de glutamate (un acide aminé excitateur), une substance qui est normalement utilisée pour la signalisation entre les cellules cérébrales. À hautes doses, le glutamate est toxique. Plusieurs médicaments ont été créés pour bloquer la libération du glutamate ou les sites sur lesquels il se fixe sur les cellules cérébrales. Ces médicaments se sont avérés très efficaces dans des études sur les animaux. Toutefois, des essais cliniques individuels réalisés auprès de patients victimes d'AVC n'ont pas permis de confirmer le bénéfice de ces médicaments. Cette revue confirme que ces médicaments ne présentent pas de bénéfice général en AVC, bien que seuls deux d'entre eux aient été testés auprès d'une population suffisamment vaste pour confirmer raisonnablement qu'ils n'ont pas d'effet majeur. Certains médicaments pourraient être nocifs. Plus de 11 000 patients ont participé à des essais sur 13 médicaments différents qui inhibent la libération ou la fixation du glutamate, mais deux tiers des données sont issues d'essais sur deux médicaments seulement. Pour la plupart des médicaments de cette classe, les essais étaient trop petits pour fournir des preuves concluantes de nocivité ou de bénéfice. En raison de différences majeures entre les médicaments individuel, il est impossible de conclure que tous les médicaments ayant ce mode d'action sont inefficaces. D'autres essais restent nécessaires et plusieurs d'entre eux sont en cours de réalisation.
Aucune preuve n'a été obtenue d'un bénéfice ou d'un effet délétère significatifs pour les médicaments modulant l'action des acides aminés excitateurs. Une réduction de la mortalité ou de la dépendance de 8 % ou plus a été exclue pour le gavestinel et le lubeluzole, lesquels fournissent la plus grande partie des données de cette revue. Cependant, la compréhension du mécanisme de neuroprotection est trop faible pour extrapoler l'échec de ces deux plans de développement à tous les modulateurs du glutamate. D'autres essais cliniques sur des agents neuroprotecteurs restent nécessaires puisque les limites de confiance autour des estimations de l'effet restent larges pour la majorité des agents et qu'un bénéfice ne peut être exclu définitivement. Bien que le nombre de patient soit trop réduit pour confirmer ou réfuter la tendance à l'augmentation de la mortalité avec certains antagonistes de la NMDA, un développement commercial plus poussé de ces agents est très peu probable.
L'ischémie cérébrale focale entraîne la libération de neurotransmetteurs d'acides aminés excitateurs (AAE), principalement du glutamate, et par conséquent la sur-stimulation des récepteurs des AAE et des voies en aval. Une libération excessive de glutamate est un événement pivot dans l'évolution des lésions ischémiques irréversibles dans les modèles animaux de l'ischémie. Les médicaments qui modulent l'action du glutamate en inhibant sa libération ou en bloquant les récepteurs post-synaptiques, sont de puissants agents neuroprotecteurs. De nombreux essais cliniques ont été réalisés sur des médicaments modulateurs des AAE, aucun d'entre eux n'ayant démontré son efficacité.
Synthétiser toutes les données disponibles sur toutes les différentes classes de modulateurs des AAE et évaluer les preuves des effets sur le résultat de manière systématique.
Nous avons consulté le registre d'essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (dernière recherche mai 2001). Nous avons également consulté MEDLINE et EMBASE. Nous avons mené une recherche manuelle dans les rapports de conférences de l'European, International, American Heart Association et les conférences de Princeton sur les accidents vasculaires cérébraux ; les réunions de l'American Neurological Association et de l'American Academy of Neurology de 1992 à 2001 ; enfin, nous avons contacté directement des investigateurs individuels et des entreprises pharmaceutiques.
Études randomisées contrôlées administrant des agents aux propriétés pharmaceutiques incluant la modification de la libération des AAE ou le blocage des récepteurs des AAE, en AVC dans les 24 heures suivant le déclenchement. L'analyse de l'efficacité était restreinte aux essais ayant un plan d'étude avec des groupes parallèles : les études de titration étaient exclues. Des analyses de l'intention de traiter ont été réalisées sur toutes les données. Les résultats devaient être rapportés en termes de décès ou dépendance un à 12 mois après l'événement aigu.
Les données étaient disponibles pour 36 des 41 essais pertinents identifiés, impliquant 11 209 participants. Les données n'étaient pas disponibles pour 632 participants (517 dans des essais respectant les critères pour l'analyse de l'efficacité). Sept essais ne rapportaient pas les données d'incapacité, lesquelles étaient disponibles dans 29 essais impliquant 10 802 participants. Vingt-et-un de ces essais, impliquant 10 342 participants, étaient les études de groupes parallèles incluses dans l'analyse de l'efficacité primaire. L'analyse de l'efficacité incluait des données dérivées de neuf essais qui n'avaient pas été planifiés initialement pour évaluer l'efficacité (1 022 participants). Le critère de jugement principal (efficacité) était la proportion de patients décédés ou handicapés à la fin du suivi (selon l'index de Barthel < 60 à trois mois de préférence). La mortalité était un critère de jugement secondaire. Les médicaments étaient considérés comme des agents individuels et regroupés en grandes catégories de modulateurs de chaîne ion (inhibition du relâchement du glutamate) et antagonistes de la NMDA.
Aucune hétérogénéité significative des résultats n'a été observée parmi les médicaments individuels ou les classes de médicaments pour l'analyse de l'efficacité primaire (mortalité ou dépendance) ou pour la mortalité lors du suivi final. Pour l'analyse de l'efficacité primaire, les risques de mortalité ou dépendance étaient de 1,03 (intervalle de confiance (IC) à 95 % de 0,96 à 1,12) et pour la mortalité, de 1,02 (de 0,92 à 1,12). Ni les modulateurs des canaux ioniques (mortalité ou dépendance 1,02 (de 0,90 à 1,16)), ni les antagonistes de la NMDA (mortalité ou dépendance 1,05 (de 0,95 à 1,16)) n'ont été différents de l'analyse principale incluant tous les composés. Une tendance à l'augmentation de la mortalité a été observée avec trois antagonistes de la NMDA : selfotel (RC 1,19 (de 0,81 à 1,74)), aptiganel (RC 1,32 (de 0,91 à 1,93)) et gavestinel (RC 1,12 (de 0,95 à 1,32)) ; cependant ce résultat n'était pas significatif pour les antagonistes de la NMDA considérés en tant que classe (1,09 (de 0,96 à 1,23)). L'aptiganel a également été associé à une tendance à une dégradation du résultat fonctionnel (RC 1,20 (de 0,88 à 1,65)), mais cela n'a été le cas pour aucun des deux autres composés. Aucun détriment statistiquement significatif des antagonistes de la NMDA psychotomimétiques n'a été observé, bien qu'une tendance à l'augmentation de la mortalité dans ce sous-groupe ait été rapportée (RC 1,25 (de 0,96 à 1,64)).