Problématique de la revue
Le rajout régulier de formotérol à un corticostéroïde inhalé (CSI) chez les adultes ou enfants asthmatiques est-il une intervention sûre?
Contexte
L'asthme est une maladie des poumons. Les symptômes comprennent une respiration sifflante, un essoufflement et une oppression thoracique. Deux caractéristiques principales de l'asthme sont l'inflammation sous-jacente et la bronchoconstriction (resserrement des muscles autour de petits tubes dans les poumons). L'inflammation peut être traitée avec des inhalateurs de stéroïdes quotidiens. La bronchoconstriction peut être traitée avec un agoniste bêta2 pour détendre les muscles. Cela ouvre les voies respiratoires et facilite la respiration. Les agonistes bêta2 peuvent être utilisés de deux façons : pour soulager les symptômes d'oppression thoracique (" agonistes bêta2 à courte durée d'action ") et pour aider à prévenir l'apparition de symptômes (" agonistes bêta2 à action prolongée", ou ABAP).
Lorsque l'asthme n'est pas maîtrisé par les CSI à faible dose quotidienne, de nombreuses lignes directrices sur l'asthme recommandent des ABAP quotidiens supplémentaires, comme le formotérol. Nous sommes confiants quant à la capacité des ABAP à améliorer la fonction pulmonaire, les symptômes, la qualité de vie et les exacerbations. Cependant, il y a une controverse de longue date sur l'innocuité de ces médicaments pour les personnes atteintes d'asthme. C'est ce que nous voulions explorer dans cette revue en nous concentrant sur les effets nocifs rares et graves. Il s'agit d'événements qui mettent la vie en danger, nécessitent une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante, ou entraînent une incapacité ou une incapacité persistante ou importante ou une malformation congénitale.
Principaux résultats
Nous avons analysé les données de 29 études portant sur 35 751 adultes et de 10 études portant sur 4035 enfants âgés de moins de 17 ans. Les participants aux études présentaient divers degrés de gravité de l'asthme, la plupart d'entre eux ayant déjà été traités par des CSI réguliers (selon une vaste gamme de doses). Il y avait trop peu d'enfants dans les études pour nous permettre d'être certains des effets chez les enfants.
Trente décès ont été signalés chez 35 751 adultes. Dix-sept de ces décès ont été signalés chez des participants qui prenaient du formotérol et des CSI, et 13 décès chez des participants qui prenaient des CSI seuls. Trois décès signalés chez des adultes prenant du formotérol et des CSI étaient dus à l'asthme, mais aucun décès du à l'asthme n'a été signalé avec les CSI seuls. Aucun décès n'a été signalé chez les enfants de moins de 17 ans.
Le nombre de personnes ayant fait l’expérience d’effets nocifs graves, quelle qu'en soit la cause, était semblable chez les adultes avec et sans formotérol. Bien qu'il n'y ait pas de différence dans le risque d’effets nocifs graves chez les adultes asthmatiques prenant régulièrement du formotérol en association avec des CSI comparativement aux CSI seuls, nous n’avons pu exclure avec certitude un risque réduit ou accru d'événements indésirables comparativement aux CSI pris seuls.
Valeur probante des données
Nous étions modérément certains des données chez les adultes, mais moins certains des effets de l'ajout du formotérol aux CSI chez les enfants. Étant donné le faible nombre de décès survenus dans les études, nous ne disposons pas encore de suffisamment d'information pour pouvoir mesurer avec précision le risque d'ajouter du formotérol aux CSI sur le nombre de décès.
Presque tous les essais ont été financés par des fabricants de médicaments.
D'autres préoccupations concernaient le fait que la cause des événements indésirables graves (c.-à-d. s'ils étaient jugés ou non liés à l'asthme par les participants aux essais) n'a pas fait l'objet d'une évaluation indépendante, et il eut été possible de deviner de quel groupe de traitement la personne ayant subi l'événement indésirable faisait partie. Bien que les participants à l'essai ne savaient pas si on leur avait administré un médicament fictif ou le traitement actif, le formotérol a un effet assez important sur les symptômes. Cela signifie qu'ils auraient pu deviner qui prenait du formotérol. Il ne nous a pas été possible de dire si cela s'est produit ou non, c'est pourquoi nous nous penchons principalement sur les événements toutes causes confondues, qui ne nécessitent pas d'évaluation de la cause.
Conclusions
Nous ne sommes pas en mesure d'affirmer avec certitude que l'ajout de formotérol aux CSI ne comporte aucun risque d'augmentation du nombre de décès par rapport aux CSI seuls. Par contre, nous n'avons trouvé aucune preuve concluante d'une augmentation des effets nocifs graves. Trois décès liés à l'asthme sont survenus chez un total de 12 777 adultes traités par le formotérol en association avec les CSI. Nous n'avons trouvé aucune preuve concluante de risque d’effets nocifs graves non mortels attribués à l'asthme lorsque le formotérol était associé aux CSI chez les adultes.
Le présent résumé en langage clair et simple est à jour en date de février 2019.
Nous n'avons pas constaté de différence dans le risque de décès (toutes causes confondues ou lié à l'asthme) chez les adultes prenant du formotérol et des CSI combinés par rapport à des CSI seuls (preuve de certitude moyenne à faible). Aucun décès n'a été signalé chez les enfants et les adolescents. Le risque de mourir en prenant l'un ou l'autre traitement était très faible, mais nous ne pouvons pas être certains quant à savoir s'il y a une différence dans la mortalité en prenant du formotérol additionnel aux CSI (preuve de faible certitude).
Nous n'avons pas trouvé de différence dans le risque d'EIG non mortels, quelle qu'en soit la cause, chez les adultes (données probantes de haute certitude). Une version précédente de l'étude avait montré un risque plus faible d'EIG liés à l'asthme chez les adultes prenant du formotérol et des CSI combinés ; cependant, l'inclusion de nouvelles études ne montre plus de différence entre les traitements (preuve modérée et certaine).
Le nombre déclaré d'enfants et d'adolescents concernés par un EIG était faible, de sorte que l'incertitude demeure dans ce groupe d'âge.
Nous avons inclus les résultats d'importantes études mandatées par la FDA. Les décisions cliniques et les renseignements fournis aux patients concernant l'utilisation régulière du formotérol et des CSI doivent tenir compte de l'équilibre entre les bienfaits symptomatiques connus du formotérol et des CSI et le degré d'incertitude restant associé à ses effets nocifs potentiels.
Les données épidémiologiques ont suggéré qu'il existait un lien entre les agonistes bêta2 et les augmentations de la mortalité chez les asthmatiques. La question de savoir si les agonistes bêta2 à action prolongée (ABAP) à action régulière (quotidienne) sont sans danger lorsqu'ils sont utilisés en association avec des corticostéroïdes inhalés (CSI) a suscité de nombreux débats. La présente mise à jour de la revue Cochrane comprend les résultats de deux grands essais cliniques, qui ont recruté 23 422 adolescents et adultes, mandatés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Évaluer le risque de mortalité et d'événements indésirables graves (EIG) non mortels dans les essais qui assignent au hasard des participants souffrant d'asthme chronique au formotérol régulier et aux corticostéroïdes inhalés par rapport à la même dose de corticostéroïdes inhalés seuls.
Nous avons identifié les essais randomisés à l'aide du Registre spécialisé des essais du groupe Cochrane Airways. Nous avons vérifié les sites Web des registres d'essais cliniques pour y trouver des données d'essais non publiées ainsi que les soumissions de la FDA concernant le formotérol. La date de la recherche la plus récente est février 2019.
Nous avons inclus des essais cliniques randomisés (ECR) de conception parallèle impliquant des adultes, des enfants, ou les deux, atteints d'asthme de n'importe quelle gravité et ayant reçu un traitement régulier au formotérol et aux CSI (séparés ou combinés) par rapport à la même dose de CSI pendant au moins 12 semaines.
Nous avons suivi les procédures méthodologiques standard définies par Cochrane. Nous avons obtenu des données non publiées sur la mortalité et les EIG des financeurs des études. Nous avons évalué notre confiance dans les données probantes à l'aide des recommandations de GRADE. Les principaux critères de jugement étaient la mortalité toutes causes confondues et les événements indésirables graves non mortels toutes causes confondues.
Nous avons trouvé 42 études éligibles à l'inclusion et nous avons inclus 39 études dans les analyses : 29 études auprès de 35 751 adultes et 10 études auprès de 4 035 enfants et adolescents. Les corticostéroïdes inhalés comprenaient la béclométhasone (dose quotidienne de 200 à 800 µg), le budésonide (200 à 1600 µg), la fluticasone (200 à 250 µg) et la mométasone (200 à 800 µg). La dose mesurée de formotérol variait de 12 à 48 µg par jour. Les CSI en combinaison fixe ont été utilisés dans la plupart des études. Nous avons jugé que le risque de biais de sélection, de biais de rendement et de biais d'attrition était faible, mais la plupart des études n'ont pas fait état d'une évaluation indépendante des causes des EIG.
Les décès
Dix-sept des 18 645 adultes prenant du formotérol et des CSI et 13 des 17 106 adultes prenant des CSI réguliers sont décédés de toute cause. Le rapport de cotes (RC) de Peto global était de 1,25 (intervalle de confiance (IC à 95 % : 0,61 à 2,56, preuve de certitude modérée), ce qui équivaut à un décès pour 1 000 adultes traités par CSI seuls pendant 26 semaines ; le risque correspondant chez les adultes prenant du formotérol et des CSI était également d’un décès (IC à 95 % : 0-2 décès). Aucun décès n'a été signalé dans les essais sur des enfants et des adolescents (4035 participants) (preuve de faible certitude).
En ce qui concerne les décès liés à l'asthme, aucun enfant ou adolescent n'est mort d'asthme, mais trois des 12 777 adultes du groupe traité au formotérol et aux CSI sont morts d'asthme (les deux preuves sont peu certaines).
Événements indésirables graves non mortels
Au total, 401 adultes ont présenté un EIG non mortel, quelle qu'en soit la cause, sous formotérol avec CSI, comparativement à 369 adultes qui ont reçu des CSI réguliers. Le RC de Peto global était de 1,00 (IC à 95 % : 0,87 à 1,16, preuve de haute certitude, 29 études, 35 751 adultes). Pour 1 000 adultes traités par CSI seuls pendant 26 semaines, 22 adultes présentaient un EIG ; le risque correspondant pour ceux qui prenaient du formotérol et des CSI était également de 22 adultes (IC à 95 % : 19 à 25).
Trente des 2 491 enfants et adolescents ayant reçu du formotérol avec CSI ont présenté un EIG, quelle qu'en soit la cause, comparativement à 13 des 1 544 enfants et adolescents ayant reçu des CSI seuls. Le RC de Peto global était de 1,33 (IC à 95 % : 0,71 à 2,49, preuve de certitude modérée, 10 études, 4 035 enfants et adolescents). Pour 1 000 enfants et adolescents traités par les CSI seuls pendant 12,5 semaines, 8 présentaient un EIG non mortel ; le risque correspondant parmi ceux qui prenaient du formotérol et des CSI était de 11 enfants et adolescents (IC à 95 % : 6-21).
Effets indésirables graves liés à l'asthme
Quatre-vingt-dix adultes ont présenté un EIG non mortel lié à l'asthme avec le formotérol et les CSI, comparativement à 102 avec les CSI seuls. Le RC de Peto global était de 0,86 (IC à 95 % : 0,64 à 1,14, preuve de certitude modérée, 28 études, 35 158 adultes). Pour chaque 1 000 adultes traités par CSI seuls pendant 26 semaines, 6 adultes présentaient un EIG non mortel lié à l'asthme ; le risque correspondant pour ceux qui prenaient du formotérol et des CSI était de 5 adultes (IC à 95 % : 4-7).
Parmi les enfants et les adolescents, 9 ont présenté un EIG non mortel lié à l'asthme avec le formotérol et les CSI, comparativement à 5 sous CSI seuls. Le RC de Peto global était de 1,18 (IC à 95 % : 0,40 à 3,51, preuve de très faible certitude, 10 études, 4 035 enfants et adolescents). Pour 1 000 enfants et adolescents traités par CSI seuls pendant 12,5 semaines, 3 avaient un EIG non mortel lié à l'asthme ; le risque correspondant avec le formotérol et les CSI était de 4 (IC à 95 % : 1 à 11).
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